A Parkinson-kór új kulcsgénjeit azonosították a CRISPR-technológiával
Világszerte több mint 10 millió ember él Parkinson-kórral, amely az Alzheimer-kór után a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség. Magyarországon mintegy húszezer embert érint.
A Parkinson-kór kutatásának egyik régi rejtélye, hogy miért alakul ki a betegség egyes, a Parkinson-kór kockázatát növelő patogén variánsokat hordozó egyéneknél, míg másoknál, akik szintén hordoznak ilyen variánsokat, nem. Az uralkodó elmélet szerint további genetikai tényezők játszhatnak szerepet.
Ennek a kérdésnek a megválaszolására a Northwestern Medicine új tanulmánya a CRISPR interferenciának nevezett modern technológiát használta az emberi genom minden génjének szisztematikus vizsgálatára. A tudósok a Parkinson-kór kockázatához hozzájáruló új génkészletet azonosítottak, ami által új kezelési célpontok jelölhetők ki. A tanulmányt április 10-én a Science című folyóiratban tették közzé.
„Tanulmányunkból kiderül, hogy genetikai tényezők kombinációja játszik szerepet az olyan betegségek megnyilvánulásában, mint a Parkinson-kór, ami azt jelenti, hogy több kulcsfontosságú útvonal terápiás célzását kell megfontolni az ilyen rendellenességek esetében” – mondta a tanulmány társszerzője, Dr. Dimitri Krainc, a Davee neurológiai tanszék vezetője és a Northwestern University Feinberg School of Medicine Feinberg Neuroscience Institute igazgatója.
„Az ilyen genetikai tényezőket több tízezer beteg vizsgálatával azonosítani, kihívást jelent és költséges” – mondta Krainc. „Ehelyett egy genomokra alkalmazott CRISPR interferencia-szűrést használtunk, hogy elnyomjuk az egyes fehérjéket kódoló emberi géneket a sejtekben, és azonosítsuk azokat, amelyek fontosak a Parkinson-kór patogenezisében”.
A kísérlet során kiderült, hogy egy 16 fehérjéből álló, Commander nevű csoport eddig fel nem ismert szerepet játszik a specifikus fehérjék lizoszómába szállításában, a sejt egy olyan részébe, amely újrahasznosító központként működik, és hulladékanyagokat, régi sejtrészeket és más nem kívánt anyagokat bont le.
Korábbi kutatások szerint a Parkinson-kór és a Lewy-testes demencia (DLB) kialakulásának legnagyobb kockázati tényezője a GBA1 gén patogén változata. Ezek a káros variánsok csökkentik a glükocerebrosidáz (GCase) nevű enzim aktivitását, amely fontos a sejtek lizoszómákban zajló újrahasznosítási folyamatában. Azt azonban nem tudni, hogy a patogén GBA1 variánsokat hordozó egyes embereknél miért alakul ki Parkinson-kór, míg másoknál nem. Ennek megoldása érdekében a jelenlegi kísérletben a Commander komplex génjeit és a hozzájuk tartozó fehérjéket azonosították, amelyek specifikusan modulálják a GCase aktivitását a lizoszómában. Két független csoport (a UK Biobank és az AMP-PD) genomjának vizsgálata során a tudósok a Commander-gének funkcióvesztéses variánsait találták a Parkinson-kórban szenvedő embereknél a Parkinson-kórban nem szenvedőkhöz képest. Ez arra utal, hogy ezekben a génekben a funkcióvesztéses változatok növelik a Parkinson-kór kockázatát.
A lizoszomális diszfunkció, vagyis amikor a sejt újrahasznosító rendszere hibásan működik, számos neurodegeneratív betegség, köztük a Parkinson-kór közös jellemzője. Ez a tanulmány feltárja, hogy a Commander-komplex fontos szerepet játszik a lizoszomális funkció fenntartásában, ami arra utal, hogy a Commander-fehérjéket jobban működésbe hozó gyógyszerek a sejt újrahasznosító rendszerét is javíthatják. A jövőbeli kutatásoknak pontosan meg kell határozniuk, hogy a Commander-komplex milyen mértékben játszik szerepet más neurodegeneratív rendellenességekben, amelyekben a lizoszómák diszfunkciója mutatkozik.
„Ha a Commander diszfunkciója megfigyelhető ezeknél az egyéneknél, akkor a Commanderre ható gyógyszerek szélesebb terápiás potenciált rejthetnek magukban a lizoszomális diszfunkcióval járó rendellenességek kezelésében” – mondta Krainc. „Ebben az összefüggésben a Commander-t célzó gyógyszerek potenciális kombinatorikus terápiaként kiegészíthetnék a Parkinson-kór egyéb kezeléseit is, például a lizoszomális GCase-aktivitás növelését célzó terápiákat”.