Közelebb a demenciákat okozó RNS-mutációk megértéséhez

Közelebb a demenciákat okozó RNS-mutációk megértéséhez
A Huntington-kór (Huntington’s disease, HD) egy ritka neurodegeneratív[1] betegség, amely az idegrendszer progresszív károsodását okozza. Különlegessége, hogy örökíthető, genetikai betegség, ami az újabb generációkban egyre fiatalabb korban mutatkozik meg. A Huntington-kór hátterében a HTT nevű génen található mutációk állnak. Egészséges embereknél ennek a génnek a feladata, hogy az idegsejtek védelmére szakosodott fehérje íródjon át róla. A Huntington-kór esetén azonban károsodik ez a gén, és egy bizonyos szakaszon ismétlődő nukleotid[2] szekvencia jön létre rajta. A megváltozott szekvenciáról egy másik, kóros változatú fehérje tud csak képződni.
Hungtington-kór esetén tehát végső soron a huntingtinnek nevezett fehérjének egy kóros változata képződik az agyban. Mivel a fehérje nem tudja megvédeni az idegsejteket, azok pusztulásnak indulnak. Huntington-kór esetén az agyi területek pusztulása kihat a mozgásra, a gondolkodási képességekre és a mentális egészségre is. Éppen ezért a Huntington-kór a demenciák közé tartozó betegség, melyet a kognitív funkciók jelentős csökkenése jellemez.
Bár ismert, hogy a HD-t a HD-ért felelős gén DNS-ében a citozin, adenin és guanin nukleotid ismétlődések abnormális kiterjedése okozza, az, hogy ez a mutáció hogyan avatkozik be a sejtfunkciókba, rendkívül összetett. A Kaliforniai Egyetem Irvine-i kutatócsoportja felfedezte azokat a bonyolult molekuláris mechanizmusokat, amelyek a Huntington-kórhoz vezető RNS-feldolgozási hibák hátterében állnak, amik a HD mellett más, sokkalta elterjedtebb neurodegeneratív betegségek okozói is, olyanoké, mint például az amyotrófiás laterálszklerózis (ALS[3]), a frontotemporális lobáris demencia (FTLD[4]) és az Alzheimer-kór. A Nature Neuroscience című folyóirat online felületén nemrég megjelent tanulmány az RNS-feldolgozás két kulcsfontosságú szabályozója közötti kölcsönhatást tárja fel.
A globális agybankokból származó szövetminták felhasználásával a sikerült nyomon követni egy olyan folyamatot, amely elengedhetetlen a pontos RNS-splicinghez[5] – a megfelelő génexpresszió[6] egyik sarokkövéhez. A kutatók felfedezték, hogy a HD egérmodellekben és az emberi betegekben a TDP-43[7] helytelen lokalizációja és az m6A RNS-módosítások[8] változásai megzavarják a TDP-43 azon képességét, hogy megfelelően kötődjön az RNS-hez. Ez a zavar abnormális RNS-feldolgozáshoz és splicing-hibákhoz vezet. További elemzések kimutatták, hogy ezek a szabálytalanságok összehangolódnak a széles körben elterjedt génzavarokkal, különösen a striatumban[9], egy olyan agyi régióban, amelyet jelentősen érint a HD-vel kapcsolatos neuronális diszfunkció.
Az eredmények megnyitják az utat valamennyi neurodegeneratív betegség kutatói előtt az együttműködés, a terápiás stratégiák betegségeken átívelő megosztása előtt, ami növeli a sikeres kezelések esélyét.
[1] A neurodegeneratív betegségek olyan gyógyíthatatlan folyamatok, amelyek az idegsejtek progresszív degenerációját és/vagy elhalását eredményezik. Ez mozgásproblémákat (úgynevezett ataxiák) vagy szellemi működésbeli problémákat (úgynevezett demenciák) okoz.
[2] A nukleotidok a DNS-t és az RNS-t alkotó lánc szerkezeti egységei.
[3] Az ALS (Amiotrófiás laterálszklerózis) esetén a központi idegrendszerben (az agyban és gerincvelőben) található motoneuronok elpusztulnak. Ennek következtében az akaratlagos izmok – amelyek többek között a mozgásért, beszédért, nyelésért és légzésért felelősek – gyengülnek, majd a betegség előrehaladtával le is állnak.
[4] A frontotemporális lebeny degenerációja (FTLD) klinikailag és patológiailag heterogén szindróma, amelyet a viselkedés vagy a nyelv progresszív hanyatlása jellemez, amely a frontális és az elülső halántéklebeny degenerációjával jár együtt.
[5] Az RNS-splicing egy összetett és dinamikus folyamat, amelynek során a genomban nem kódoló régiók (intronok) által kettéválasztott fehérjekódoló szekvenciák (exonok) a spliciosom néven ismert makromolekuláris komplex segítségével egy folyamatos, érett mRNS-molekulává állnak össze. Az mRNS-splicing a génexpresszió és a sejtben lévő fehérjeszint szabályozásának is része.
[6] „génkifejeződés”, a DNS-ben tárolt genetikai információ megjelenése az élő szervezet, a sejt tulajdonságaiban.
[7] Normális esetben a TDP-43 az RNS feldolgozásának szabályozásával segíti a fehérjék termelését. A megfelelő működéshez a TDP-43-nak a sejtmagban kell maradnia, ahol a DNS is található. Neurodegeneratív betegségekben azonban a TDP-43 kiszivárog a sejtmagból, és helyette rendellenes csomókat képez a citoplazmában.
[8] Az RNS módosítás egy olyan folyamat, amely során a RNS molekulákban található nukleotidok kémiai módosításokon mennek keresztül. Ez a folyamat lehetővé teszi a genetikai információ finomhangolását és a génexpresszió szabályozását.
[9]A striatum az agy egy nagyobb kéreg alatti régiójának része, amely – tágabb értelemben – koordinálja a megismerés különböző elemeit, beleértve a döntéshozatalt, a motivációt, a megerősítést és a jutalom észlelését.