Skizofréniáért felelős gének azonosítása

A Stanford Medicine tudósai egyfajta periódusos rendszert készítenek a pszichiátriai rendellenességekről, ami segíti jobban megérteni ezeket az állapotokat, kialakulásuk folyamatát, és így hozzájárulhat a célzott kezeléshez. Az eredményeket részletező tanulmány január 20-án jelent meg a Nature Neuroscience című szaklapban. A munkához a Birminghami Alabama Egyetem és a San Franciscó-i Egyetem kutatói is hozzájárultak.
Az új kutatás megerősít számos korábbi, képalkotó eljárásokból és boncolás utáni szövetelemzésekből származó megfigyelést az agy azon helyeiről, ahol az idegsejtek jelátvitele a skizofréniában megzavarodottnak tűnik. Emellett olyan új agysejttípusokat is azonosít, amelyekre a skizofrénia-kutatók korábban nem fókuszáltak, és amelyek a skizofrénián kívül más pszichiátriai rendellenességekben is előfordulnak.
A pszichiátriai rendellenességek kezelését szolgáló gyógyszerfejlesztések üteme rendkívül lassú, mert nem rendelkezünk megfelelő neurobiológiai ismeretekkel arról, hogy mi okozza őket. Ha tehát sikerül azonosítani azokat a sejttípusokat, amelyek hozzájárulnak a rendellenességek kialakulásához az agyban, az fontos előrelépés annak megértésében, hogy miért alakulnak ki.
Ha tudjuk, hogy egy adott sejttípus részt vesz egy pszichiátriai rendellenességben, valamint tudjuk, hogy ez a sejt normális esetben hogyan működik és hol található, az támpontot ad ahhoz, hogy az adott sejttípus működési zavara hogyan járulhat hozzá a rendellenességhez. Mivel számos sejttípuson vagy a benne lévő receptorok ismertek, ez arra is rávilágít, hogy milyen gyógyszerek működhetnek a skizofrénia kezelésére.
A gének nagyjából 70%-80%-ban felelősek a skizofrénia kialakulásának valószínűségében mutatkozó eltérésekért. A skizofrénia a pszichiátriai rendellenesség kvintesszenciája. Hallucinációk, téveszmék és rendkívüli nehézségekhétköznapi tevékenységek elvégzése során.
A kutatók által használt két adatbázis egyike egy széles körű asszociációs vizsgálatból, (genome-wide association studies – GWAS) származik. A gének között lévő viszonylag apró eltérések nagy különbséget jelenthetnek a tekintetben, hogy milyen hatást gyakorolnak az általuk befolyásolt sejtek viselkedésére. A vizsgálat (GWAS) során a kutatók nagyszámú, a skizofrénia által érintett, illetve nem érintett ember genomját hasonlították össze, hogy kiderítsék, hordozzák-e valamelyik vagy több gén egyik vagy másik változatát. Egy nemrégiben több mint 300 ezer emberen végzett GWAS során 287 olyan gént találtak, amelyekben vagy amelyek közelében egy genetikai mutáció statisztikailag felülreprezentált volt a skizofréniában szenvedők körében. A kutatócsoport ezeket a „skizofréniával összefüggő géneket” vette célkeresztbe vizsgálatukhoz.
A második adatbázis egy egész agyra kiterjedő katalógus volt, amely megmutatta, hogy az emberi agy egy adott részében az egyes különböző sejttípusok mely géneket és mennyit használnak aktívan. Minden sejt gyakorlatilag ugyanazt a génhalmazt hordozza, de ezeknek a géneknek különböző csoportjait használja mondjuk egy idegsejt egy májsejttel szemben – vagy akár az idegsejtek különböző fajtái.
A boncolt emberi agy 105 régiójából kinyert több mint hárommillió sejt vizsgálata 461 sejttípust határozott meg a génhasználat eltérő mintái és az agy azon része alapján, ahonnan a sejtek származnak. A kutatók átfésülték ezt az adatbázist az agysejtek után, nagymértékben felhasználva a GWAS-ban skizofréniával összefüggőnek azonosított géneket. Ezeket a sejteket a skizofrénia patológiájában való részvétel valószínűsíthető jelöltjeinek tekintették. A tudósok 109 olyan sejttípust találtak, amelyek megfeleltek ennek a leírásnak, és 10 reprezentatív sejttípust emeltek ki, amelyek statisztikailag a legerősebben kapcsolódtak a betegséghez.
A két legjelentősebb skizofréniával összefüggésbe hozható sejttípus hasonló funkcióval rendelkezett – szelektíven gátolta és ezáltal alakította a gerjesztő aktivitást az agykéregben, az emberi agy legkülső és legújabban kialakult struktúrájában. Ez a két sejttípus külön-külön lokalizálódott ennek a hatrétegű agyi bevonatnak két különböző rétegébe. Mindkét réteg zsugorodottnak tűnt a skizofrén betegek agyának posztmortális (boncolásos) vizsgálataiban.
A kutatók azonosítottak egy olyan agysejttípust is, amelyet eddig nem hoztak összefüggésbe a skizofréniával. Ez a retrospleniális kéregben[1] található, amelyről megállapították, hogy szerepet játszik az emberek én-érzetében (az az érzés, hogy a testünkben vagyunk, és nem elszakadunk tőle).
„A retrosplenialis kéreg korábban nem kapott nagy figyelmet, de lehet, hogy ez egy olyan áramkör központi eleme, amely fontos a pszichiátriai rendellenességek szempontjából” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Laramie Duncan, Ph.D., a pszichiátria és viselkedéstudományok adjunktusa. „Az én-érzés zavara számos pszichiátriai rendellenességben közös tapasztalat. Úgy találtuk, hogy ezek a sejtek minden általunk vizsgált pszichiátriai zavarban részt vesznek”.
Két másik, a skizofréniával összefüggő, különálló sejttípus az amygdala nevű agyi struktúrában lakik, amelyet a fenyegetésértékeléssel és a félelemmel kapcsolatos idegsejt-aktivitás központjának tartanak. (A félelem sok skizofréniában szenvedő ember egyik meghatározó érzelmi jellemzője.) Két további, erősen szkizofréniával összefüggő sejttípust találtak a hippokampuszban, egyet pedig a talamuszban.
Ez a három evolúciósan ősi szubkortikális struktúra pontosan ugyanazok, amelyek a képalkotó vizsgálatokban a legmegbízhatóbban mutatnak zsugorodást a skizofrén agyakban az egészséges emberek agyához képest.
„Pontosan tudjuk, hogy mely sejttípusokat kell tovább vizsgálnunk a laboratóriumban, új célpontjaink vannak a gyógyszerek számára, és az egyes betegek genetikai információit felhasználva meg tudjuk jósolni, hogy az adott személynek milyen gyógyszert kell szednie.” – mondta Duncan, hozzátéve, hogy szerinte hat-hét évbe fog telni, mire a kutatásokból hasznos klinikai alkalmazások lesznek „Szeretnénk finomítani a modellünket, hogy az alul- és a felülreprezentált génekre is kiterjedjen, hogy még jobban megérthessük az érintett sejttípusokat. Ha azonosítani tudjuk azokat az embercsoportokat, amelyek sejttípus-profilja jellemző bizonyos rendellenességekre, az segíthet megjósolni vagy felfedezni, hogy mely régi vagy új gyógyszerek, illetve azok kombinációi működnek a legjobban egy adott beteg esetében.
[1] A retrosplenialis kéreg egy régió a hátsó neokortikális rendszeren belül, amely erősen összekapcsolódik egy sor agyi hálózattal, mind az agykérgi, mind a szubkortikális hálózatokkal, vagyis számtalan kognitív feladat által érintett.