Tartós inhibitor-kezelés a gyógyszerrezisztens emlőrák ellen
Az új kutatások szerint a CDK4/6-gátlókkal (inhibitorok) végzett kezelés jelentősen akadályozza az emlőrákos sejtek növekedését. Ezek olyan gyógyszerek, amelyeket hormonterápiával kombinálva alkalmaznak egyes hormonreceptor-pozitív emlőrákok kezelésére. Az emlőrák elleni kombinált terápia hatékonyan lassítja a tumor növekedését, még akkor is, ha a rák rezisztenssé vált a gyógyszerekkel szemben.
Az emlőrák világszerte a rákkal kapcsolatos halálesetek egyik vezető oka, a HR+ mellrák az esetek mintegy 80% -át teszi ki a Cancer Research UK szerint. Ezt az altípust olyan hormonok táplálják, mint az ösztrogén és/vagy a progeszteron, és magában foglalja a ciklinfüggő 4. és 6. kinázok (CDK4/6) túlaktiválását, amelyek tipikusan kulcsszerepet játszanak a sejtosztódás szabályozásában.
A kináz egy enzim, mely a foszfátcsoport átvitelét katalizálja egy magas energiaszintű, foszfátcsoport átadására képes molekuláról egy meghatározott szubsztrátra. Ez a folyamat a foszforiláció. Ez a biokémiában egy foszfátcsoport egy molekulához vagy ionhoz kapcsolását jelenti. Ez a folyamat és inverze a defoszforiláció gyakoriak a biológiában és a természetes kiválasztódás vezérelheti. A fehérjék foszforilációja gyakran aktivál (vagy inaktivál) enzimeket.
A HR+ emlőrákot tipikusan CDK4/6-gátlókkal kezelik hormonterápiával kombinálva, hogy megakadályozzák a növekedését. A legtöbb betegnél azonban kezelési rezisztencia alakul ki, ami azt jelenti, hogy a rákos sejtek képesek elkerülni a CDK4/6 inhibitorok hatásait, és nincs konszenzus a hatékony második vonalbeli terápiákról.
A kutatók[1] elkezdték vizsgálni, hogy a CDK4/6 inhibitor-kezelés rezisztencián túli folytatása terápiás előnyökkel jár-e. HR+ rákos sejtvonalak és egérkísérletek segítségével azt találták, hogy noha a CDK4/6 inhibitorok nem tudták teljesen blokkolni a rákos sejtek növekedését, a kezelés fenntartása jelentősen lelassította a progressziót azáltal, hogy meghosszabbította a sejtciklus G1 fázisában töltött időt – a sejtosztódás előtti előkészítő lépést.
Korábbi munkáikra építve a csapat bebizonyította, hogy a CDK4/6 inhibitorok a retinoblasztóma fehérje (Rb) aktiválásával működnek, amely elnyomja a sejtosztódáshoz nélkülözhetetlen E2F transzkripciós faktorokat. A retinoblasztoma az első olyan, rákos sejtburjánzást gátló gén, amelyet emlős sejtekből izoláltak, míg az E2F (adenovírus E2 faktor) transzkripciós faktort az Rb-vel komplexet formáló képessége alapján azonosították. A transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek a DNS-hez kötődve elősegítik vagy gátolják egy-egy gén kifejeződését, vagyis, hogy róluk mRNS-átíródás (transzkripció) történjen.
A rezisztens rákos sejtekben az Rb-szint csökken a fehérje lebomlása miatt, lehetővé téve az E2F aktivitás számára, hogy újra elindítsa a sejtosztódást. Azonban ez az alternatív Rb inaktivációs mechanizmus a degradáció révén hatástalan E2F aktivációt eredményez, jelentősen lassítva a sejtciklus progresszióját. A CDK4/6 inhibitor kezelés folytatása kihasználja ezt a hatástalan Rb inaktivációs útvonalat a HR+ emlőrák növekedésének visszaszorítására.
A kutatók igazolták ezeket az eredményeket HR+ sejtvonalaikban, mivel amikor teljesen eltávolították az Rb-t, a rákos sejtek visszanyerték gyors osztódási képességüket, megerősítve annak szerepét a tumor növekedésének szabályozásában. Egy egérkísérletben a folyamatos CDK4/6 inhibitor kezelés alatt álló tumorok szignifikánsan lassabban növekedtek, mint a kezeletlen tumorok. Ezt a növekedésgátlást különböző CDK4/6 inhibitorok – palbociklib, ribociclib és abemaciclib – közötti váltáskor figyelték meg.
Az inhibitorok fulvestrant hormonterápiás gyógyszerrel való kombinálása a tumor növekedésének szignifikánsan erősebb elnyomását eredményezte azáltal, hogy szinergikusan célozta meg az E2F aktiválását, még a fulvestrantra kevésbé érzékeny sejtekben is. Egy CDK2 inhibitor, az INX-315 hozzáadása – amely egy másik kritikus sejtciklus-szabályozót céloz meg az E2F után – fokozta a terápiás hatást, biztosítva a legerősebb tumorszuppressziót, a daganatos sejtek kialakulásának megakadályozását. Bár ezek az eredmények azt sugallják, hogy a CDK2 inhibitorok hozzáadása nagyon ígéretes, a kutatók hangsúlyozzák, hogy a klinikai vizsgálatok elengedhetetlenek ezen stratégiák biztonságosságának és hatékonyságának validálásához.
Tanulmányuk azt is kimutatta, hogy a magas ciklin E-szintű rákos sejtek – a CDK2 aktivitást felgyorsító fehérje – elkerülhetik a CDK4/6 és CDK2 inhibitorok hatásait. A CDK2 aktivitásának fokozásával a ciklin E hatékonyan aláássa a gyógyszerek gátló hatását, így a HR+ emlőrák rezisztenciájának leküzdésére irányuló jövőbeli kutatások célpontjává válik.
[1] Jessica Armand a vezető szerző, a Herbert Irving Átfogó Rákközpont PhD hallgatója és a Columbia Egyetem Irving Orvosi Központjának (CUIMC), Patológiai és Sejtbiológiai Tanszéke, New York, USA.