Pszichiátriai betegségek közös genetikai gyökere
A pszichiátriai rendellenességek gyakran átfedik egymást. Ez megnehezítheti a diagnózist, s így a kezelést is. Együtt járhat a depresszió és a szorongás, a skizofrénia és azanorexia nervosa, vagy az autizmus és a figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar.
A korai tapasztalatok, a környezet és az életmód befolyásolhatják a pszichiátriai rendellenességek kifejlődését, de ezek nagy része mégis a genetikára vezethető vissza. Az elmúlt néhány évben a pszichiátriai genetika területén dolgozó tudósok felfedezték, hogy vannak olyan közös genetikai szálak, amelyek különböző, de akár együttesen jelentkező pszichiátriai betegségeket okozhatnak.
2019-ben a Pszichiátriai Genomikai Konzorcium, a Harvard Egyetem és az UNC Orvostudományi Kar kutatói 136 „forró pontot” azonosítottak a genomon belül, amelyek nyolc pszichiátriai rendellenességhez kapcsolódnak. Közülük 109 forró pontot osztottak meg több rendellenesség vagy pleiotróp között. Abban az időben azonban nem volt világos, hogy a genetikai variációk ezeken a forró pontokon belül miben különböznek azoktól, amelyeknek csak egy rendellenességben van szerepük. A Cell–ben közzétett tanulmány, amelyet Hyejung Won, Ph.D., a Genetikai Tanszék és az UNC Idegtudományi Központ docense, valamint Patrick Sullivan, MD, FRANZCP, a pszichiátria és genetika Yeargen professzora vezetett, sikeresen két csoportra osztotta a genetikai variánsok funkcionális következményeit.
A pleiotrópia azt a jelenséget jelöli, amikor egyetlen gén több különböző, látszólag egymástól független jelenség vagy karakter születését befolyásolja. Ez azt jelenti, hogy a pleiotróp hatások következtében egy gén mutációja vagy változása nemcsak egyetlen jellemzőt érint, hanem több fiziológiai vagy morfológiai vonást is befolyásolhat egyszerre. Egyes betegségek esetén a pleiotróp hatások magyarázhatják, hogy miért tapasztalható többféle tünet egy időben.
„A pleiotrópiát hagyományosan kihívásnak tekintik, mert megnehezíti a pszichiátriai rendellenességek osztályozását” – mondta Won. „Ha azonban meg tudjuk érteni a pleiotrópia genetikai alapjait, az lehetővé teheti számunkra, hogy olyan kezeléseket fejlesszünk ki, amelyek ezeket a közös genetikai tényezőket célozzák, ami aztán segíthetne több pszichiátriai rendellenesség közös terápiával történő kezelésében.”
A specifikus genetikai variánsok hatással lehetnek a biológiai folyamatokra, például a fehérjék túltermelésére vagy a megváltozott szinapszisképződésre, befolyásolhatják az agy fejlődését és hozzájárulhatnak a pszichiátriai zavarokhoz. 2019-ben az UNC School of Medicine és a Psychiatric Genomics Consortium nemzetközi kutatócsoportja nyolc rendellenességgel – autizmus spektrumzavar, figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar (ADD), skizofrénia, bipoláris zavar, depressziós zavar, Tourette-szindróma, kényszerbetegség (OCD) és anorexia nervosa – kapcsolatban végzett genom-szintű asszociációs vizsgálatokat (GWAS), hogy jobban megértse a pszichiátriai rendellenességek közös genetikai alapjait.
Az elemzés korábban 136 „forró pontot” tárt fel a genomban, amelyek ok-okozati hatással vannak a nyolc pszichiátriai rendellenesség közül egyre vagy többre. Ezek közül 109 ilyen hely több rendellenességben is azonos volt. Legújabb tanulmányuk részeként Won és munkatársai több információt akartak szerzeni az e 136 „forró pontba” ágyazott genetikai variánsokról. Egy nagy teljesítményű technológia, az úgynevezett tömegesen párhuzamos riport-vizsgálat segítségével igyekeztek meghatározni, hogy mely ok-okozati variánsok zavarhatják a génszabályozást.
A kutatók először a 136 „forró pont” mind a 17 841 genetikai variánsát bevitték emberi idegsejtekbe, hogy megnézzék, hogyan viselkednek élő rendszerben. Miután a variánsokat tömegesen párhuzamos riport-próbának vetették alá, a kutatók megállapították, hogy a 17 841 genetikai variáns közül 683-nak volt mérhető hatása a génszabályozásra. A kutatók ezt követően a 683 variánst két csoportba sorolták: több rendellenességben közös pleiotróp variánsok és egyetlen rendellenességre specifikus variánsok. Miután kategóriákra osztották őket, a kutatók elvégezték az összehasonlítást és a kontrasztot.
A pleiotróp variánsok aktívabbnak és a változásokra érzékenyebbnek bizonyultak a rendellenesség-specifikus variánsokhoz képest. A kutatók megállapították, hogy a pleotróp variánsok sokkal hosszabb ideig voltak aktívak az agy fejlődése során, mint a betegségspecifikus variánsok. Úgy tűnik, hogy az ilyen pleiotróp variánsok által érintett gének érzékenyebbek a változásokra, ami azt jelenti, hogy az ezekben a génekben bekövetkező zavarok nagyobb hatással lehetnek az emberi egészségre.
„Az e gének által termelt fehérjék más fehérjékkel is nagymértékben kapcsolódnak” – mondta Won. „Ezeknek a fehérjéknek a változásai végighullámzhatnak a hálózaton, és széleskörű hatásokat okozhatnak az agyban.” Ezek az eredmények fontos lépést jelentenek annak megértése felé, hogy a genetika hogyan járul hozzá a pszichiátriai rendellenességek közös tüneteihez. Ezeknek a variánsoknak, a hozzájuk kapcsolódó géneknek és útvonalaknak a megcélzása utat nyithat többféle betegség kezeléséhez.