Hasnyálmirigyrák: Az idegek és a tumor közötti kommunikáció blokkolása
Régóta ismertek a tumorok és az idegrendszer közötti, a daganat növekedését és túlélését segítő kölcsönhatások. Ez vonatkozik a hasnyálmirigyrákra is, amely sűrű ideghálózattal van átszőve. Azonban csak az idegrostok vetülnek ki a daganatba, az idegsejtek magjai messze kívül helyezkednek el, a ganglionokban, a perifériás idegrendszer vezérlő központjaiban. Ezért korábban nem volt világos, hogy milyen molekuláris kölcsönhatásokba lépnek a rákos sejtekkel.
A Német Rákkutató Központ (DKFZ) és a Heidelbergi Őssejttechnológiai és Kísérleti Orvostudományi Intézet (HI-STEM) tudósai felfedezték, hogy a daganat kifejezetten átprogramozza az idegsejteket a saját javára. Az Andreas Trumpp által vezetett csapatnak egy újonnan kifejlesztett módszerrel sikerült molekuláris szinten megvizsgálnia az idegsejteket mind az egészséges szövetekben, mind a hasnyálmirigyrákos egerekben. Az egerekben az idegműködés blokkolása gátolta a rák növekedését, és növelte a tumorsejtek érzékenységét bizonyos kemoterápiákkal és immunterápiákkal szemben. A felfedezésről a Nature folyóiratban számoltak be.
A hasnyálmirigy-daganatokban az idegek rendkívül szerteágazóak, és a tumorsejtek többségével érintkeznek. A daganatban lévő egyes idegsejtek részletes molekuláris elemzésével a kutatók felfedezték, hogy a hasnyálmirigyrák a saját javára átprogramozza az idegek génaktivitását. Számos gén aktivitása tumorspecifikusan fokozódik vagy gyengül. Mi több, még az elsődleges daganat műtéti eltávolítása után is megmaradtak a daganat idegrendszerének rákkeltő tulajdonságai: amikor a tudósok újra beültettek hasnyálmirigyrákos sejteket a műtéten átesett állatokba, az így keletkezett másodlagos daganatok kétszer akkorák lettek, mint azoknál az egereknél, amelyekbe először ültettek át hasnyálmirigyrákos sejteket.
A rákos sejtekkel való közvetlen kölcsönhatáson túl az idegsejtek különösen a daganat fibroblasztjaira[1] (cancer-associated fibroblasts, CAF) vannak hatással, amelyek a daganattömeg nagyobb részét alkotják. Ezek is növekedésre serkentik őket, és jelentősen hozzájárulnak a tumor környezetében az immunvédelem elnyomásához. Amikor a hasnyálmirigy szimpatikus idegkapcsolatait sebészileg elvágták vagy speciális neurotoxinokkal elpusztították, a tumor növekedése jelentősen gátolt volt. Ezzel egyidejűleg csökkent a növekedést elősegítő gének aktivitása a rákos sejtekben, valamint a CAF-okban. A CAF-okban a kutatók az idegek elpusztítása után a pro-inflammatorikus (gyulladáskeltő) génaktivitás jelentős növekedését figyelték meg.
„Úgy tűnik, hogy a hasnyálmirigyrákban az idegi kapcsolatok elnyomják a fibroblasztok pro-inflammatorikus aktivitását, ezáltal gátolják a rák immunsejtek általi védelmét” – magyarázza Vera Thiel, a tanulmány első szerzője. Ha az idegkapcsolatok megszakítása nyilvánvalóan gyulladáskeltő hatású, azaz aktiválja az immunrendszert, az növelheti az úgynevezett ellenőrzőpont-gátlókkal (immune-checkpoint inhibitors, ICI) végzett immunterápia hatékonyságát. Az immunellenőrzőpont-gátlók úgy működnek, hogy blokkolják az ellenőrzőpont fehérjéket a partnerfehérjékhez való kötődésben. Ez megakadályozza a kikapcsoló jel elküldését, lehetővé téve a T-sejtek számára a rákos sejtek elpusztítását. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek, képletesen szólva, feloldják az immunrendszer „fékjét”.
Ezek azonban önmagukban nem képesek a hasnyálmirigyrák ellen fellépni: a daganatok immunológiailag „hidegnek” számítanak (vagyis a terápiás szempontból fontos T-sejtek egyszerűen nem érik el a daganatot, mert nem érzékelik a szervezetre való veszélyességét).
Amikor a kutatók egérmodellben célzott idegméreggel blokkolták a hasnyálmirigy-tumorral való idegi kapcsolatot, a daganat ismét érzékennyé vált a nivolumab ellenőrzőpont-gátlóra, és a daganat tömege a kontroll állatok tumortömegének egyhatodára zsugorodott. „Az idegek blokkolásával egy immunológiailag hideg daganatot sikerült immunterápiára érzékennyé alakítani” – mondja Simon Renders, a publikáció második szerzője.
A nab-paclitaxel nevű gyógyszer a hasnyálmirigyrák standard kemoterápiájának egyik összetevője. A sejtosztódás gátlása mellett az érzőidegekre is hat, ezért a perifériás neuropátia (a perifériás idegek fokozatos károsodása és funkcióvesztése) a szer egyik ismert súlyos mellékhatása.
Trumpp csapata kimutatta, hogy a nab-paclitaxel ismételt ciklusai alatt a daganatban lévő érzékelő idegrostok száma drasztikusan csökkent. A tumor tömege is csökkent a várakozásoknak megfelelően. Úgy tűnik, hogy az érzőidegekre gyakorolt hatás része a gyógyszer hasnyálmirigyrák elleni hatékonyságának. A megmaradt idegrostok azonban a kezelés alatt is megtartották rákkeltő génaktivitásukat.
De mi történik akkor, ha a daganatot teljesen elvágják az idegi kapcsolataitól? A kutatók ezt úgy érték el, hogy az egereket nab-paclitaxellel (az érzékelő idegek blokkolására) és egy neurotoxinnal kezelték, hogy kikapcsolják a szimpatikus neuronokat. Ez a kombináció szinergikus hatást fejtett ki: több mint 90%-kal csökkentette a daganat tömegét.
„Az eredmény aláhúzza, hogy mindkét típusú idegsejtnek funkcionális jelentősége van a tumor növekedése szempontjából” – magyarázza Vera Thiel. „Az idegek és a tumor közötti kommunikáció teljes blokkolása kemoterápiával és/vagy immunellenőrzési pontgátlókkal kombinálva ígéretes megközelítés a hasnyálmirigyrák elleni hatékonyabb küzdelemhez a jövőben.”
„Elképzelhető például a daganatok méretének olyan mértékű csökkentése, hogy azok ezt követően reszekálhatóvá (operálhatóvá) váljanak” – összegez Trumpp. Csoportja a Heidelbergi Egyetemi Kórház orvosaival együtt már tervezi a korai klinikai vizsgálatokat, hogy ezt a stratégiát hasnyálmirigyrákos betegeken teszteljék.
[1] A fibroblasztok a kötőszövetben általában megtalálható sejttípusok. Fontos szerepet játszanak a szövetek és szervek szerkezeti keretének fenntartásában a szervezetben.