Közelebb a hepatitis B vírus működésének megértéséhez
A Memorial Sloan Kettering Rákközpont (MSK), a Weill Cornell Medicine és a Rockefeller Egyetem kutatói laboratóriumi kísérleteik során – egy olyan vegyület segítségével, amelyet már klinikai tesztek során vizsgálnak a rák ellen – sikeresen megakadályozták, hogy a hepatitis B vírus megfertőzze az emberi májsejteket. Ennek alapján elkezdhetők az állatkísérletek és az ezek tapasztalatain alapuló gyógyszerfejlesztés a Cell folyóiratban február 20-án közzétett tanulmány szerint. A kutatást Yael David, PhD, biokémikus vezette az MSK-ban, együttműködve Dr. Robert Schwartz, MD, PhD, hepatológussal és virológussal a Weill Cornell Medicine-ben, valamint Viviana Risca, PhD, a Rockefeller Egyetemen.
A hepatitis B májfertőzés a világ népességének közel 5%-át érinti. Hosszú távon károsítja a májsejteket, és a májrák egyik vezető oka. Világszerte több mint 250 millió ember szenved krónikus HBV-fertőzésben, és a vírus évente több mint 1 millió ember halálát okozza, így az Egészségügyi Világszervezet szerint ez a második leghalálosabb fertőzés világszerte.
„A hepatitis B kezelésének egyik fő kihívása az, hogy a meglévő kezelések meg tudják akadályozni, hogy a vírus új másolatokat készítsen magából, de nem tisztítják ki teljesen a vírust a fertőzött sejtekből, így a vírus megmaradhat a májban és fenntarthatja a krónikus fertőzést A hepatitis B elleni vakcina hatékony, de a védettség fenntartása emlékeztető oltásokat igényel, ráadásul nem segít a már fertőzött embereken.” – mondja Dr. Schwartz, akinek laboratóriuma a hepatitis B kezelésében szerzett tapasztalataival és a kísérletben használt emberi sejtmodellekkel járult hozzá a kutatáshoz.
A kutatókat foglalkoztató rejtély középpontjában egy kulcsfontosságú vírusgén állt, amely egy X nevű fehérjét kódol. Ez a fehérje elengedhetetlen ahhoz, hogy a HBV produktív fertőzést hozzon létre a gazdasejtekben, és hogy génjei kifejeződjenek. Maga az X gén azonban a vírusgenomban van kódolva. „Ez egy klasszikus tyúk-tojás kérdést vet fel, amely évtizedek óta fejtörést okoz a tudósoknak” – mondja Dr. David. „Hogyan termel a vírus elegendő X-fehérjét a vírusgének kifejeződéséhez és a fertőzés létrehozásához?”.
Ráadásul az X fehérjét kódoló gént a vírus onkogénjének tekintik – vagyis a betegség rákos progressziójáért felelős génnek, teszi hozzá Dr. Prescott. Ez azért van így, mert az X-protein lebontja a DNS-javításban részt vevő fehérjéket a gazdaszervezetben. Ezzel nem csak azt akadályozza meg, hogy a gazdaszervezet csökkentse az X fehérje aktivitását, de a fertőzött sejtek nagyobb valószínűséggel halmoznak fel DNS-hibákat, amelyek az évek és évtizedek során felhalmozódnak, és a rák kialakulásához vezetnek.
A kutatócsoport megállapította, hogy az X fehérje előállításához a hepatitis B vírus DNS-ének DNS-hiszton komplexekbe, úgynevezett nukleoszómákba kell szerveződnie. A nukleoszómák olyanok, mint a gyöngyök egy madzagon – a madzag a vírus DNS-e, a gyöngyök pedig a gazdaszervezet által biztosított hisztonfehérjék, amelyek köré a DNS-t tekerik; a nukleoszómák a kromatin, a kromoszómákat alkotó anyag építőkövei.
A nukleoszómák jelenléte és elhelyezkedése a DNS-en fontos lehet a sejtmechanizmusok irányításában, hogy bizonyos géneket átírjanak. Ez a helyzet az X fehérjét kódoló HBV-gén esetében – a nukleoszómák jelenléte a vírusgenomon szükséges a funkcionális X fehérjét eredményező RNS átírásához. Ez a felfedezés megnyitja az utat annak megértéséhez, hogy miként szabályozódik az X gén, és hogyan jön létre a HBV-fertőzés. Ha pedig meg lehetne zavarni ezeknek a kromatinstruktúráknak a kialakulását, akkor meg lehetne akadályozni a vírus azon képességét, hogy elindítsa és fenntartsa a fertőzést.
A kutatócsoport öt olyan kismolekulás vegyületet tesztelt, amelyekről ismert, hogy károsítják a kromatinképződést. Közülük egy gátolta az X-protein termelését a májsejtekben: egy rákellenes gyógyszerjelölt, a CBL137. Fontos, hogy ez nagyon alacsony koncentrációban működött – sokszor kisebb koncentrációban, mint amilyet a rákellenes klinikai vizsgálatok résztvevői kaptak, és olyan dózisokban, amelyek csak a vírusra hatottak, de az emberi sejtekre nem.
„Ez nagyon optimistává tett bennünket egy olyan kezelési módszer kifejlesztésével kapcsolatban, amely megelőzi vagy korlátozza a mellékhatásokat” – mondja Dr. David. „Ráadásul, ha ezeket az eredményeket további vizsgálatokkal megerősítik, krónikus fertőzések kezelésére is fel lehet használni – és így potenciális gyógymódot jelenthet” – teszi hozzá Dr. Schwartz.