4D-s agytérkép a sclerosis multiplex megismeréséhez
Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetének (NIH) Országos Neurológiai Rendellenességek és Stroke Intézetében (NINDS) egy kutatás során a sclerosis multiplex (SM) állatkísérleteinek felhasználásával négydimenziós agytérképet hoztak létre, amely feltárja, hogyan alakulnak ki az emberi SM-ben tapasztaltakhoz hasonló elváltozások. A Science-ben közzétett eredmények rávilágítanak a betegség kezdeti stádiumára, és segíthetnek azonosítani az SM-kezelések és az agyszövet helyreállításának lehetséges célpontjait.
A tudósok, Jing-Ping Lin, Ph.D. posztdoktori munkatárs és Daniel S. Reich, MD, Ph.D. vezető kutató vezetésével az ismételt MRI-képalkotást agyszövet-elemzéssel kombinálták, beleértve a génexpressziót is, hogy nyomon kövessék az SM-szerű elváltozások kialakulását. Felfedeztek egy új MRI-jelet, amely segíthet kimutatni a károsodás kockázatának kitett agyi régiókat hetekkel a látható elváltozások bekövetkezése előtt. Azonosították az érintett agyszöveten belüli mikrokörnyezeteket is az idegi funkció, a gyulladás, az immun- és támogató sejtválaszok, a génexpresszió, valamint a károsodás és a helyreállítás megfigyelt mintái alapján.
„A gyulladás után bekövetkező korai események azonosítása és annak megkülönböztetése, hogy melyek a reparatív és melyek a károsító események, segíthet abban, hogy hamarabb felismerjük az SM jelenlétét, és olyan kezeléseket fejlesszünk ki, amelyek lassítják vagy megállítják a betegség progresszióját” – mondta Dr. Reich.
Az SM-et az okozza, hogy a szervezet immunrendszere megtámadja az idegrostok védőburkolatát, az úgynevezett mielint. Ez gyulladáshoz, a mielin elvesztéséhez és elváltozások vagy plakkok kialakulásához vezet az agyszövetben. Az SM lefolyásáról eddig a legtöbbet az emberi agyszövetek post mortem elemzéséből tudunk, amelyeket általában évtizedekkel a betegség kezdeti megjelenése után nyertek. A tünetek megjelenése előtt bekövetkezett korai változások eddig kimaradtak a vizsgálódásból.
Az emberi agy állapotának utánzása érdekében a kutatók úgy döntöttek, hogy nem egérkísérletet használnak, hanem egy olyan modellt fejlesztettek ki, amely a főemlősök közé tartozó selyemmajmot használja. Az egéragyhoz képest a selyemmajom és az ember agyában nagyobb a fehérállomány (az agy drótjai) aránya a szürkeállományhoz (az idegsejtek testeihez) képest.
A selyemmajom-modellben többszörös elváltozások keletkeznek, amelyek nagyon hasonlítanak az emberi szklerózis multiplexben megfigyelhető elváltozásokra, és amelyek MRI-képalkotás segítségével valós időben nyomon követhetők. Mivel ezeket az elváltozásokat kísérletileg elő lehet idézni, a modell betekintést nyújt a gyulladás és az immunválasz legkorábbi szakaszaiba, amelyek az MS-hez hasonló demielinizációhoz[1] vezetnek.
Az egyik kulcsfontosságú szereplő, amit azonosítottak, az asztrociták[2] egy bizonyos típusa, az agy egyik támogató sejttípusa, amely bekapcsolja a SERPINE1 vagy a plazminogénaktivátor-gátló-1 (PAI1) nevű gént. A SERPINE1-et expresszáló asztrocitákat találtak a sérülékeny agyhatárokon, mielőtt a látható károsodás bekövetkezne, az erek és az agy folyadékkal teli kamrái közelében csoportosulnak, és jelzik az elváltozás kialakulásának jövőbeli területeit. Úgy tűnt, hogy ezek az asztrociták más sejtek viselkedését is befolyásolják a sérülés területe közelében, beleértve az immunsejtek azon képességét, hogy bejussanak az agyba és hozzájáruljanak a gyulladáshoz, valamint a mielinjavításban részt vevő prekurzor[3] sejteket.
Tekintettel arra, hogy a SERPINE1-et expresszáló asztrociták a növekvő elváltozások széleinél halmozódtak fel, ahol a károsodás bekövetkezik, de a gyógyulás is megkezdődik, a szövetek helyreállításához vagy további károsodásához vezető jelek koordinálásában betöltött lehetséges kettős szerepük váratlan fejlemény volt, amely további vizsgálatokat igényel. A legkorábbi válaszok egy olyan védőmechanizmus részei lehetnek, amely a sérülés előrehaladtával túlterhelődik. Az is lehetséges, hogy ugyanez a mechanizmus maga is betegséget okozhat. „Valahogy úgy kell elképzelnünk, mint egy ostromlott erődöt, kezdetben a falak visszatarthatják a támadást” – mondta Dr. Reich. „De ha ezeket a falakat áttörik, akkor azok maguk alá temethetik a védőket.”
Ezeknek az eredményeknek az SM-ben tapasztaltakon túlmenően az agysérülések esetében is lehet jelentőségük. Bár a fokális agysérüléseknek különböző típusai vannak, beleértve a traumás agysérülést, a stroke-ot, a gyulladást és a fertőzést, a szövetek véges számú módon reagálhatnak a sérülésre. Valójában a gyulladásra, stresszre és szövetkárosodásra adott, itt bemutatott reakciók közül sok valószínűleg közös a különböző sérüléstípusokban, és az ebben a kísérletben megalkotott agyi térkép olyan forrásként szolgálhat, amely lehetővé teszi az összehasonlításokat egy, az emberéhez jobban hasonlító kontextusban.
A kutatócsoport most egy másik, az agyi határokat érintő autoimmun betegség új modelljét építi fel. Adatbázisukat ki akarják terjeszteni idősebb állatokra is, ami segíthet a progresszív szklerózis multiplex jobb megértésében, amely ellen nincs hatékony terápiás módszer.
*
[1] Az idegsejtek axonját körülvevő védőburok a mielinhüvely. A demielinizáció az a folyamat, amikor ez a szigetelőanyag károsodik, és ezáltal lelassul vagy teljesen megszűnik az idegsejtek közötti információszállítás.
[2] Jellegzetes csillag alakú gliasejtek az agyban Számos funkciót látnak el, beleértve a vér-agy gátat alkotó endothel sejtek biokémiai szabályozását, az idegszövet tápanyagokkal való ellátását, az extracelluláris ionegyensúly fenntartását, az agyi véráramlás szabályozását, valamint szerepet játszanak a helyreállításban és a hegesedésben. Az asztrociták a központi idegrendszer fő koleszterinforrásai. Az apolipoprotein E a koleszterint az asztrocitákból a neuronokba és más gliasejtekbe szállítja, szabályozva a sejtjelátvitelt az agyban.
[3] A biokémiában egy vegyület prekurzorán az anyagcsereláncban őt közvetlenül megelőző vegyületet értik.