A bélrendszer lehet a kulcs a vérrák megelőzéséhez
A Cincinnati Children’s tudósai egy nemzetközi kutatócsoporttal együttműködve meglepő összefüggést fedeztek fel a bél egészsége és a vérrák kockázata között. Az emberek öregedésével, vagy ha a bél működését betegségek zavarják, a bélfal integritása gyengülhet. Ez a gyengülés lehetővé teszi a baktériumok melléktermékeinek a véráramba jutását. Egy bizonyos molekula, amelyet specifikus bélbaktériumok termelnek, jelként hat, és stimulálja a lappangó preleukémiás vérsejtek növekedését. Ezeknek a sejteknek a szaporodása döntő lépés a leukémia kialakulása felé. A Nature magazinban megjelent tanulmány elsőként részletezi, hogyan zajlik ez a biológiai folyamat. Felfedezésük megváltoztathatja az öregedésről, a gyulladásról és a leukémia korai kialakulásáról alkotott ismereteinket.
„Ez a tanulmány jelentősen előreviszi a vérrák kialakulásának és előrehaladásának megértését, különösen idősebb felnőttek esetében. Az izgalmas hír, hogy talán van módunk a korai beavatkozásra is, mielőtt ezek a leukémiát megelőző sejtek agresszívebb betegséggé alakulnának. Alig várjuk, hogy további kutatásokatt végezhessünk ennek az új megközelítésnek a vizsgálatára” – mondja Daniel Starczynowski, PhD, a Cincinnati Children’s Advanced Leukemia Therapies and Research Center igazgatója és a tanulmány szerzője.
Több mint 470 000 amerikai él leukémiával, és évente több mint 62 000 új esetet diagnosztizálnak. Ezek közül 2024-ben várhatóan közel 24 000 ember hal meg a betegségben. Európában 2012-ben 82 300 emberben diagnosztizáltak leukémiát, és 53 800 ember halt meg leukémiában. Bár a leukémia túlélési aránya az évek során javult, továbbra is életveszélyes rákos megbetegedés, amely aránytalanul sújtja a 65 év felettieket. A tudósok régóta töprengtek azon, hogy miért olyan meghatározó kockázati tényező az életkor. Most Starczynowski és kollégái talán megtalálták a meggyőző választ.
Az öregedéssel a bélfal áteresztő képessége nő, így a bél tartalma és a vérkeringés közötti interakciók fokozódnak. Az idősebb emberek belében számos gyakori gram-negatív baktérium szaporodik, amelyek egyre nagyobb mennyiségben termelnek egy ADP-heptóz nevű baktériumcukrot. Kiderült, hogy ez a baktériumok által termelt melléktermék problémákat okozhat, ha a véráramba kerül.
„Az ADP-heptóz egyedül az idősebb emberek vérkeringésében található meg, és elősegíti a leukémia előtti sejtek szaporodását” – mondja Starczynowski. „Ez a cukor fiatalabb, bélrendszeri zavarokkal küzdő emberekben is megtalálható.”
A tanulmány számos komplex kísérletet tartalmazott, amelyek célja az ADP-heptóz leukémia előtti sejtek szaporodását elősegítő mechanizmusainak feltárása volt. Fontos, hogy a csapat apró, jelátviteli struktúrákat talált a sejtek belsejében, ami arra utal, hogy az ADP-heptóz aktiválhatja a preleukémiás vérsejtek szaporodását. A csapat egy új vérvizsgálatot, a TIFAsome Assay-t fejlesztette ki, amely kimutatja az ADP-heptóz aktivitását a vérkeringésben.
A meghatározhatatlan potenciájú klonális hematopoiesis (Clonal hematopoiesis of indeterminate potentia, CHIP) olyan állapotot ír le, amelyben egy személy vérsejtjei fokozatosan mutációkat szereznek, amelyek előkészítik a betegségek kialakulását. Ezek a mutált sejtek ezután több példányt – vagy klónt – hoznak létre. Néhány ilyen mutációról tudott, hogy vérrákhoz kapcsolódik. Más mutációk azonban más betegségekkel, például szívbetegségekkel, stroke-kal és gyulladásos állapotokkal állnak összefüggésben.
Becslések szerint a 70 év feletti felnőttek 10–20%-a CHIP-ben szenved, de kevesen tudnak róla, mert nincsenek tünetei, és még nem léteznek rutin szűrővizsgálatok. Az új kísérletben a kutatók CHIP-et utánozó egereket hoztak létre. Ezekben az egerekben a korai stádiumú preleukémiás sejtek drámai mértékben szaporodtak, amikor a bélbaktériumokból származó ADP-heptóz hatására kerültek.
Az érintett vérsejtek vizsgálata során a Cincinnati Children’s kutatócsoportja megállapította, hogy az ADP-heptóz preleukémiás sejtek szaporodását kiváltó képessége közvetlenül függ egy mutáns vérsejtekben található ALPK1 nevű receptorfehérjétől. Elméletileg az ALPK1 működésének gátlása megakadályozhatja, hogy a CHIP-betegség leukémiává fejlődjön és más kapcsolódó krónikus betegségek kialakulásához hozzájáruljon. Jelenleg azonban nincs olyan gyógyszerkészítmény, amely gátolná az ALPK1 működését.
A kutatócsoport több lehetséges stratégiát is megvizsgált az ALPK1 útvonal megzavarására. Jelentésük szerint egy különbséget jelentő jelöltet találtak: az UBE2N gén által termelt enzimet. Amikor a leukémia előtti sejteket UBE2N-gátlóval kezelték, szaporodásuk jelentősen lelassult, még ADP-heptóz jelenlétében is.
Sokkal több kutatásra van szükség annak feltárásához, hogy ezeket az egereken elért eredményeket hogyan lehetne átalakítani a leukémia megelőzésére szolgáló módszerré emberekben. „Ezek az eredmények ígéretes segítenek előrelépni. Az egyik célunk egy olyan ALPK1-gátló fejlesztése, amely embereknél is alkalmazható”. – mondja Starczynowski.
Egyre több tanulmány utal arra, hogy a CHIP más, korral összefüggő betegségek, például szív- és érrendszeri betegségek, rheumatoid arthritis, köszvény és csontritkulás kialakulásában is szerepet játszhat. Ezek az eredmények alátámasztják a bélmikrobiota szerepét a szisztémás egészség őrzőjeként.
„A CHIP egyre nagyobb közegészségügyi problémává válik” – mondja Starczynowski. „Több mint 10 millió idős ember lehet CHIP-ben szenved anélkül, hogy tudna róla. Tanulmányunk szerint a bél egészségének megőrzése hatékony stratégia lehet a vérbetegségek és potenciálisan más, korral összefüggő betegségek megelőzésében.”
Hogyan csökkenthetik az egyének a saját kockázatukat? Évekbe telik, mire a bél egészsége és a leukémia kockázata közötti összefüggés felfedezésén alapuló új gyógyszerek kifejlesztésre kerülnek. Addig is sok idős ember felteheti a kérdést, mit tehet a CHIP kialakulásának kockázatának minimalizálása érdekében. Lehetséges, hogy az étrend megváltoztatásával vagy pre- és probiotikumok szedésével javítható a bél egészségének állapota. Számos kutatás arra utal, hogy a bél mikrobiota összetétele és működése befolyásolható. Starczynowski szerint azonban a CHIP kezelésére még nem határozták meg a megfelelő étrend-változtatásokat és a pontos, hatékony probiotikumokat.