A rák kezelésére alkalmazott CAR-T sejtterápia is enyhe kognitív károsodást okoz
A CAR-T sejtekkel – rák elleni immunsejtekkel – végzett kezelés után a betegek néha azt mondják orvosuknak, hogy „agyi ködöt” éreznek, vagyis feledékenységet és koncentrációs nehézségeket. A Stanford Medicine által vezetett új kutatás kimutatja, hogy a CAR-T sejtterápia más rákkezelésektől függetlenül enyhe kognitív károsodást okoz, és hogy ez ugyanazon sejtmechanizmuson keresztül történik, mint a két másik okból – kemoterápia és légúti fertőzések, például influenza és COVID-19 – okozott kognitív károsodás. A főként egereken végzett és a Cell folyóiratban megjelent tanulmány a probléma kiküszöbölésére is javasol stratégiákat.
A kutatók szerint az agyi ködöt enyhítő gyógyszerekkel javítható a rák immunterápiás kezeléseinek eredményessége. „Az agresszív rákok kezelésére alkalmazott CAR-T sejtterápia eredményeként hosszú távú túlélőket látunk, akik egyébként meghaltak volna” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Michelle Monje, MD, Ph.D., a Milan Gambhir professzor.„Meg kell értenünk az összes lehetséges hosszú távú hatást, beleértve ezt az újonnan felismert immunoterápiával kapcsolatos kognitív károsodás szindrómát is, hogy kidolgozhassuk a kezelési módszereket.”
A CAR-T sejtterápia utáni kognitív károsodás általában enyhe. De ez frusztráló és nem feltétlenül múlik el magától. Egerekben sikerült visszafordítani a károsodást a már létező gyógyszerekhez vagy klinikai fejlesztés alatt álló gyógyszerekhez hasonló vegyületek segítségével, ami azt jelenti, hogy a kezelés viszonylag gyorsan elérhetővé válhat.
„Nagyon érdekel, hogy a rákterápiák hogyan befolyásolják a kognitív képességeket, mert ez hatással van a betegek életminőségére” – mondta Monje. ”Ez különösen fontos a gyermekek esetében, mert az agyuk még fejlődésben van.”
Az agyi köd vizsgálata
A CAR-T sejtterápiát 2017-ben engedélyezték akut limfoblasztos leukémia kezelésére. A kezelés során a beteg saját immunsejtjeinek egy részét, az úgynevezett T-sejteket eltávolítják, és úgy módosítják, hogy a rákos sejtek célpontjait támadják meg. A módosított T-sejteket visszajuttatják a beteg testébe, ahol felismerik és elpusztítják a rákos sejteket.
A leukémia mellett a CAR-T-sejteket ma már más vérrákok, például a myeloma multiplex és egyes típusú limfómák kezelésére is alkalmazzák, és klinikai vizsgálatokban tesztelik különböző szilárd tumorok esetében is. Monje és kollégái vezetésével több olyan vizsgálat is folyamatban van a CAR-T-sejtek alkalmazásával gyermekek halálos agytörzsi és gerincvelői tumorainak kezelésére, amelyekben kezd mutatkozni az eredmény.
Bár a betegek a CAR-T-sejtterápia után agyi ködösségről számolnak be, a terápia által okozott kognitív károsodás mértékét mérő kutatás csak most kezdődött. A kutatócsoport átfogó képet akart kapni azokról a helyzetekről, amelyekben a CAR-T-sejtterápia kognitív károsodást okozhat. Olyan egereket vizsgáltak, amelyeknek agyában, vérében, bőrében és csontjaiban daganatokat indukáltak. A kutatók meg akarták érteni, hogy a CAR-T-sejt-kezelés milyen hatással van a kognitív funkciókra a tumorok helyétől (az agyból kiinduló, az agyba terjedő vagy az agyon kívüli tumorok) függően, valamint, hogy a módosított sejtek milyen mértékben váltanak ki további, kísérő immunválaszokat.
A CAR-T-sejt-kezelés előtt és után a kutatók standard kognitív tesztekkel vizsgálták az egereket, mérve, hogy az egerek hogyan reagálnak egy új tárgyra és hogyan navigálnak egy egyszerű labirintusban. A CAR-T-terápia enyhe kognitív károsodást okozott azokban az egerekben, amelyeknél a rák az agyban keletkezett, oda áttétet képezett vagy teljesen az agyon kívül helyezkedett el. Az egyetlen olyan csoport, amelyeknél a CAR-T-kezelés után nem alakult ki kognitív károsodás, az volt, amelynek tagjai csontrákban szenvedtek, ami a CAR-T-sejtek rákellenes hatása mellett minimális további gyulladást okozott.
„Ez az első tanulmány, amely kimutatja, hogy az immunterápia önmagában elegendő ahhoz, hogy tartós kognitív tüneteket okozzon” – mondta Monje. „Ez az első tanulmány, amely feltárja a mechanizmusokat. Pontosan ugyanazt a patofiziológiát találtuk, mint a kemoterápia, sugárkezelés, enyhe légúti COVID-19 vagy influenza után jelentkező agyi köd szindrómákban.”
A kutatók kimutatták, hogy az agy immunsejtjei, a mikrogliák játszanak kulcsszerepet a problémában. Először a mikrogliák aktiválódnak a szervezet immunválaszának hatására. Az aktivált mikrogliák gyulladásos immunmolekulákat, úgynevezett citokineket és kemokineket termelnek, amelyek viszont széles körű hatást gyakorolnak az agy egészére. Ezek különösen károsak az oligodendrocitákra, az agysejtekre, amelyek a mielint termelik, az idegrostokat szigetelő zsíros anyagot, amely segít az idegeknek a jelek hatékonyabb továbbításában. Az idegek szigetelésének csökkenése kognitív károsodáshoz vezet.
A tudósok emberi alanyok agyszövetéből vett mintákat is elemeztek, akik részt vettek a csapat folyamatban lévő klinikai vizsgálatában, amelyben CAR-T sejteket alkalmaztak gerincvelő- és agytörzsi daganatok kezelésére. A halott alanyokból vett szövetminták alapján a kutatók megerősítették, hogy a mikroglia és az oligodendrociták ugyanúgy szabályozási zavarokat mutatnak, mint amit a csapat egerekben figyelt meg a CAR-T-terápia után.
Az egereken a kutatócsoport stratégiákat tesztelt a kognitív problémák megoldására. Két héten át olyan vegyületet adtak az egereknek, amely kimerítette a mikrogliákat az agyukban. Az átmeneti kimerülés után a mikrogliák normális, nem reaktív állapotban tértek vissza az agyba. Az egerek kognitív képességei már nem voltak károsodva.
A kutatók az egereknek olyan gyógyszert is adtak, amely bejut az agyba és megzavarja a káros kemokinek jelzéseit, blokkolva ezeknek a molekuláknak egy specifikus receptorát.
„Ez önmagában megmentette a kognitív képességeket” – mondta Monje, hozzátéve, hogy a kutatók most azt vizsgálják, hogyan lehet biztonságosan alkalmazni a két stratégiát – a mikroglia átmeneti kimerítését vagy a kemokin jelek megszakítását – CAR-T-sejtterápiában részesült embereknél.
„Ez a kutatás tovább erősíti, hogy az agyi köd szindrómák mögött egy egységes elv áll” – mondta Monje. ”Ez a tanulmány azért is olyan izgalmas, mert nemcsak azonosítottuk a kórképben központi szerepet játszó sejteket, hanem megtaláltuk azt a molekuláris célt is, amelyet a kezeléshez vizsgálhatunk.”