A hasnyálmirigyrák új kezelési célpontjai
A MIT és a Dana-Farber Rákkutató Intézet kutatói felfedezték, hogy a hasnyálmirigyrákos sejtekben expresszálódó peptidek egy csoportja ígéretes célpont lehet a T-sejt terápiák és más, a hasnyálmirigy-daganatokat támadó módszerek számára. Ezek a kriptikus peptidek néven ismert molekulák olyan génszekvenciákból keletkeznek, amelyekről eddig nem gondolták, hogy fehérjéket kódolnak. Az ilyen peptidek egészséges sejtekben is megtalálhatók, de a kutatók ebben a tanulmányban körülbelül 500 olyan peptidet azonosítottak, amelyek úgy tűnik, csak hasnyálmirigy-daganatokban fordulnak elő.
A kutatók azt is kimutatták, hogy képesek előállítani ezeket a peptideket célzó T-sejteket. Ezek a T-sejtek képesek voltak megtámadni a betegek sejtjeiből származó hasnyálmirigy-tumor organoidokat, és egy egereken végzett vizsgálatban jelentősen lassították a tumor növekedését. Az erről szóló tanulmány a Science folyóiratban jelent meg.
„A hasnyálmirigyrák az egyik legnehezebben kezelhető rákos megbetegedés. Ez a tanulmány egy váratlan sebezhetőséget azonosított a hasnyálmirigyrákos sejtekben, amelyet terápiás célokra is ki tudunk használni” – mondja Tyler Jacks, a MIT David H. Koch biológiaprofesszora és a Koch Integrált Rákkutató Intézet tagja.
A hasnyálmirigyrák az egyik legalacsonyabb túlélési arányú rákos megbetegedés – a betegek körülbelül 10 százaléka él túl öt évvel a diagnózis után. A legtöbb hasnyálmirigyrákos beteg műtét, sugárkezelés és kemoterápia kombinációját kapja. Az immunoterápiás kezelések, mint például a checkpoint blokkolók, amelyek a szervezet saját T-sejtjeinek stimulálásával segítik a tumorsejtek megtámadását, általában nem hatékonyak a hasnyálmirigy-daganatok ellen. Azonban a tumorok megtámadására tervezett T-sejteket alkalmazó terápiák klinikai vizsgálatokban ígéretes eredményeket mutattak.
Ezek a terápiák a T-sejtek T-sejt-receptorának (TCR) programozását jelentik, hogy felismerjenek egy specifikus peptidet, vagy antigént, amely a tumorsejtekben található. Számos erőfeszítés folyik a leghatékonyabb célpontok azonosítására, és a kutatók már találtak néhány ígéretes antigént, amelyek mutált fehérjékből állnak, és gyakran megjelennek a hasnyálmirigyrák genomjának szekvenálása során.
Az új tanulmányban a MIT és a Dana-Farber csapata ezt a kutatást szerette volna kiterjeszteni hasnyálmirigyrákos betegek szövetmintáira is, immunopeptidomika segítségével – ez egy olyan stratégia, amelynek során kivonják a sejtfelületen található peptideket, majd tömegspektrometriával azonosítják azokat.
Körülbelül egy tucat tumorminta felhasználásával a kutatók organoidokat hoztak létre – háromdimenziós növekedési struktúrákat, amelyek részben megismétlik a hasnyálmirigy szerkezetét. A Broad Institute-ban Jennifer Abelin és Steven Carr vezetésével végzett immunopeptidomikai elemzés megállapította, hogy a tumororganoidokban talált új antigének többsége rejtett antigén volt. Rejtett peptideket már más típusú tumorokban is találtak, de hasnyálmirigy-tumorokban ez az első eset.
Minden tumor átlagosan körülbelül 250 rejtett peptidet expresszált, és a kutatók összesen körülbelül 1700 rejtett peptidet azonosítottak. A kutatók ezután egészséges szöveteket is elemeztek, hogy megnézzék, találnak-e ilyen rejtett peptideket normális sejtekben. Megállapították, hogy körülbelül kétharmaduk legalább egy egészséges szövetben is megtalálható, így körülbelül 500 maradt, amelyek úgy tűnik, hogy csak a hasnyálmirigyrákos sejtekben fordulnak elő. Ezek azok, amelyek nagyon jó célpontok lehetnek a jövőbeli immunterápiák számára.
Programozott T-sejtek
Annak vizsgálatára, hogy ezek az antigének alkalmasak-e T-sejt-alapú kezelések célpontjainak, a kutatók körülbelül 30 rák-specifikus antigént tettek ki éretlen T-sejteknek, és megállapították, hogy közülük 12 nagy populációkat képes létrehozni az antigéneket célzó T-sejtekből.
Ezután a kutatók új T-sejt populációt hoztak létre, amely ezeket a T-sejt receptorokat expresszálja. Ezek a módosított T-sejtek képesek voltak elpusztítani a betegektől származó hasnyálmirigy-daganatos sejtekből tenyésztett organoidokat. Ezenkívül, amikor a kutatók az organoidokat egerekbe ültették, majd a módosított T-sejtekkel kezelték őket, a tumor növekedése jelentősen lelassult.
Ez az első alkalom, hogy valaki kimutatta a rejtett peptideket célzó T-sejtek használatát hasnyálmirigy-tumor sejtek elpusztítására. Bár a tumorok nem szűntek meg teljesen, az eredmények ígéretesek, és a kutatók szerint a T-sejtek pusztító ereje a jövőbeni kutatások során tovább erősödhet.
Freed-Pastor (a Dana-Farber Rákkutató Intézet Hale Családi Hasnyálmirigyrák Kutatóközpontjának orvos-tudósa és a Harvard Orvostudományi Egyetem adjunktusa a tanulmány vezető szerzője) laboratóriuma egy olyan vakcina kifejlesztésén is dolgozik, amely néhány rejtett antigént céloz meg, és segíthet stimulálni a betegek T-sejtjeit, hogy támadják meg az ezeket az antigéneket expresszáló tumorokat. Egy ilyen vakcina tartalmazhatja a tanulmányban azonosított antigének gyűjteményét, beleértve azokat is, amelyek több betegben gyakran előfordulnak.
A tanulmány segíthet a kutatóknak más típusú terápiák, például T-sejt-aktivátorok kifejlesztésében is. Ezek olyan antitestek, amelyek egyik oldalukon az antigénhez, másik oldalukon a T-sejtekhez kötődnek, így bármely T-sejt irányíthatók a tumorsejtek elpusztítására. A kutatók szerint bármely potenciális vakcina vagy T-sejt-terápia valószínűleg még néhány évre van attól, hogy betegeken teszteljék.