Új eredmények a KRAS-mutált vastagbélrák kezelésében
A KRAS mutációk[1] a rák leggyakoribb genetikai változásai közé tartoznak, és különösen nehezen kezelhetők. A vastagbélrákban, a rákos halálozás második leggyakoribb okában az ilyen mutációk súlyosan korlátozzák a terápiás lehetőségeket. A Bécsi Orvostudományi Egyetem Rákkutató Központja által vezetett, az EMBO Molecular Medicine folyóiratban nemrégiben közzétett tanulmány eredményei most egy korábban kevéssé átgondolt stratégiát vetnek fel: az EGFR jelátviteli útvonal célzott blokkolását – még KRAS mutáció jelenlétében is. Ez a KRAS-mutált vastagbélrákot kezelhetőbbé teheti, mint azt korábban gondolták.
„Eredményeink azt mutatják, hogy az EGFR, amely számos sejt sejtfelszínén található receptor, szintén aktív szerepet játszik a KRAS-mutált vastagbéldaganatokban – és más módon, mint azt korábban gondolták” – magyarázza Dana Krauß első szerző (a Bécsi Orvostudományi Egyetem Rákkutató Központja és a Bécsi MedUni Bécsi Átfogó Rákkutató Központja és a Bécsi Egyetemi Kórház). „Ez a megállapítás ellentmond annak a régóta fennálló feltételezésnek, hogy ennek a receptornak nincs terápiás jelentősége a KRAS mutációval rendelkező daganatokban.”
Ún. tumororganoidok – specifikus egérmodellekből izolált vastagbélrákos sejtekből készült minidaganatok – segítségével a kutatócsoport kimutatta, hogy az EGFR eltávolítása mélyreható hatással van a rákos sejtek anyagcseréjére. A sejtek teljesen más módon dolgozták fel a cukrot és az aminosavakat – ez a KRAS-mutált daganatok újfajta sebezhetőségére utal. Ezenkívül az EGFR blokád aktivált egy specifikus génaláírást, amely a KRAS-mutációkkal rendelkező vastagbélrákos (CRC) betegek hosszabb túlélésével jár.
A gén kulcsszerepet játszhat
Az EGFR-t korábban hatástalan terápiás célpontnak tekintették a KRAS-mutált daganatokban. A metabolikus elemzések azonban most kimutatták, hogy a vastagbél organoidok EGFR-blokádja lelassítja a cukoranyagcserét (glikolízis), és a daganatsejtek glutaminra váltanak – ez alapvető változás a sejtek anyagcseréjében. Ugyanakkor a kulcsfontosságú növekedési jelzési pályák jelentősen gyengültek. Meglepő volt a sejtméret megfigyelt csökkenése, valamint az őssejt-aláírások és a CRC (colorectal cancer, bélrák) kialakulásában ismert Wnt jelátviteli útvonal aktiválása is – ez azt jelzi, hogy a tumorsejtek alternatív fejlesztési programmal reagálnak az EGFR blokádra. Felfedezték, hogy a Smoc2 gén kulcsszerepet játszik ezekben a folyamatokban: felelős a sejtanyagcsere újrahuzalozásáért és az új jelátviteli hálózatok aktiválásáért. A kiterjedt betegadat-készletek elemzésével a kutatók azt is ki tudták mutatni, hogy az azonosított génaláírás a KRAS-mutált CRC-ben szenvedő betegek jobb túlélésével jár.
A jelenlegi gyakorlat megkérdőjeleződik
Ezek az eredmények mechanisztikus magyarázatot adnak arra, hogy az EGFR miért játszik szerepet a KRAS-mutált daganatokban is – és megkérdőjelezik azt a jelenlegi gyakorlatot, hogy az ilyen betegeket kizárják az EGFR-célzott terápiákból. Ugyanakkor megerősítik az EGFR-t és a KRAS-t is blokkoló kombinált terápiák kifejlesztésének megközelítését. Bár a klinikai vizsgálatok még folyamatban vannak, az adatok azt mutatják, hogy a KRAS-mutált CRC jobban kezelhető lehet, mint azt korábban gondolták. „Ez a kutatás megmutatja, mennyire fontos a feltételezések kritikai megkérdőjelezése – különösen azoknál a betegségeknél, amelyekre jelenleg kevés hatékony terápia létezik” – hangsúlyozza Maria Sibilia, a kísérlet vezetője, a bécsi MedUni Rákkutató Központjának vezetője.
[1] A KRAS gén arra utasítja a szervezetet, hogy készítsen fehérjét, amely elősegíti a rendszeres sejtnövekedést és -osztódást. Mutációról akkor beszélünk, ha egy gén hibát tartalmaz. Ha a KRAS-ban mutáció történik, az azt utasítja a sejtjeire, hogy túlzottan növekedjenek, ami rákot okoz.