A sejtek cirkadián óraművére ható vegyület a glioblasztóma gyógyítására
Egy sor preklinikai vizsgálat kimutatta, hogy egy új vegyület, az SHP1705, a glioblasztóma őssejtek által eltérített cirkadián óra fehérjéket célozza meg, rontva a rákos sejtek túlélési és növekedési képességét. A cirkadián kifejezés jelentése körülbelül egy napos. Ez a szó a latin „circulus” (kör) és „dies, diei” (nap) szavakból származik. A cirkadián ritmus a szervezetünkben lévő nagyjából 24 órás biológiai ciklusokat jelenti, mint például az alvás-ébrenlét ciklus, a hormonfluktuációk, vagy a testhőmérséklet változása. Az SHP1705 az első olyan belső órát célzó vegyület, amely az 1. fázisú klinikai vizsgálat során biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult emberekben. A kutatás összefoglalása a Neuro-Oncology folyóiratban megjelent.
A glioblasztóma a felnőtteknél leggyakrabban előforduló és az egyik legnehezebben kezelhető rákos agydaganat. A legtöbb beteg műtét, sugárkezelés és kemoterápia kombinációját kapja, de a daganatok általában visszatérnek és ellenállnak a további kezeléseknek.
A cirkadián órafehérjék, amelyek sejtek szintjén szabályozzák a test alvás-ébrenlét ciklusát és más napi ritmusokat, potenciális megoldást kínálnak. A glioblasztóma sejtek ezeket a fehérjéket használják fel a szaporodáshoz, ezért azok kikapcsolása lassíthatja vagy megállíthatja a tumor növekedését.
„Egyre több bizonyíték van arra, hogy az agydaganat sejtek szaporodásukhoz felhasználják az órafehérjéket” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Steve A. Kay, Ph.D., az USC Keck Orvostudományi Karának egyetemi és rektori professzora, neurológia, biomérnöki és kvantitatív számítógépes biológia szakon, valamint az USC Norris Rákgyógyszer-fejlesztési Központjának tárigazgatója. „Ha sikeresen célba vesszük a cirkadián órákat, ezek a sejtek elveszítik szaporodási képességüket.”
Az SHP1705 CRY-aktivátorként ismert, mert fokozza a sejtekben található kriptokrom (CRY) fehérjék aktivitását. A CRY fehérjék ezután gátolják a sejtek cirkadián óraművének működését. A vizsgálatok két glioblasztóma őssejt vonalat tartalmaztak: az egyiket temozolomid (kemoterápia) kezelésre reagált, a másik pedig rezisztensnek bizonyult. Az SHP1705 mindkettőt célba vette, ami arra utal, hogy hatékony lehet a kezdeti kezelés után visszatérő ráksejtek ellen. Egérkísérletek tovább erősítették az SHP1705 potenciálját, kimutatva, hogy magasabb dózis lassította a tumor növekedését és meghosszabbította a túlélést. Egerekben az SHP1705 a sugárkezelés után is növelte a rákos sejtek elhalásának valószínűségét.
Az SHP1705 és az SR29065 kombinációja, amely a cirkiadián óra egy másik részét célozza meg, és amelyet Steve A. Kay munkatársai fejlesztettek ki a Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology intézetben, több tesztben még jobb eredményeket hozott. Végül a Synchronicity Pharma 54 egészséges önkéntes bevonásával végzett fázis 1 klinikai vizsgálatot, amelynek eredményei szerint az SHP1705 jól tolerálható, csak enyhe mellékhatások, például fejfájás és hányinger jelentkeztek.
A következő lépés egy 2. fázisú klinikai vizsgálat lesz, amelyben az SHP1705-öt a meglévő kezelésekkel – műtéttel, kemoterápiával és sugárterápiával – együtt tesztelik. A vegyület tablettaként szedhető, így minimális terhet jelent a már intenzív kezelés alatt álló betegek számára.