A tumor mikrokörnyezetének feltérképezése segíti az immunterápia hatékonyságát
A nem kissejtes tüdőrák eredményesebb kezeléséért folytatott folyamatos küzdelem közepette a Stanford Egyetem tudósai által vezetett új kutatás eredményei arra utalnak, hogy a betegek immunterápiára adott válasza attól függhet, hogy az immunsejtek hogyan csoportosulnak a tumorok körül. Az erről szóló, a Science Advances folyóiratban közzétett tanulmány szerint bizonyos immunsejtek térbeli eloszlása a tumorokban hatékonyan előre jelezheti a kezelésre adott választ, meghaladva a meglévő biomarkerekkel végzett tesztek eredményeit.
A tüdőrák a világon a leggyakoribb rákos halálozási ok, és a nem kissejtes változatok teszik ki az esetek több mint 80%-át. Az immunellenes gyógyszerek forradalmasították a terápiát, de csak a kezelésben részesülők 27–45%-ánál hatnak. Az immunterápiára adott reakciót megbízhatóan előre jelző biomarkerek még nem állnak a klinikusok rendelkezésére, akik jelenleg a PD-L1 immunhisztokémiai vizsgálatra, a tumor mutációs terhelésére és a mikroszatellit stabilitási tesztekre támaszkodnak, amelyek mindegyike csak mérsékelt előrejelző teljesítményt nyújt a különböző vizsgálatokban, és hajlamosak az inkonzisztenciára.
A kutatók multiplex immunfluoreszcenciát[1], RNS-szekvenálást és mélytanulási alapú szövettant kombináltak, hogy pontosan meghatározzák a betegség kimenetelével korreláló tumor-immun architektúrákat. A munka alapját 132, a Stanford Medical Centerben kezelt nem kissejtes tüdőrákos beteg szövetmintái képezték. Ezek közül 50 betegnél intenzív multiplex immunfluoreszcencia (mIF) képalkotást végeztek, míg 115 betegről teljes szöveti szövettani képek, 122 betegről pedig RNS-szekvenálási adatok álltak rendelkezésre. Az összes módszerrel több mint 45 millió sejt profilját állították fel.
A multiplex immunfluoreszcencia 255 szövetmintából 33 fehérje markert rögzített, ami 1,5 millió sejt térbeli koordinátáit adta meg. Klaszterezéssel nyolc fenotípusba csoportosították a tumorok környezetét. (A klaszterezés egy felügyelet nélküli gépi tanulási technika, amelynek célja az adatok csoportokba rendezése hasonlóságuk alapján úgy, hogy a klaszteren (csoporton) belüli hasonlóság maximális legyen, miközben minimalizálja a klaszterek közötti hasonlóságot.)A NucSegAI nevű mélytanulási modell, amelyet 2,2 millió sejtmagon képeztek ki és 30 tüdőmetszeten finomítottak, 45,6 millió sejtet térképezett fel 119 teljes metszetű szövettani képen.
Az RNS-szekvenálás segítségével becsülték meg az immunsejtek arányát, a génkészletek gazdagsága pedig összekapcsolta a térbeli mintázatokat a jelátviteli útvonalakkal. A citotoxikus T-limfocita (CTL) pontszám összesítette a citotoxikus T-sejtekkel (Tc) gazdag területek arányát betegenként.
Az anti-PD-1/PD-L1 terápiában részesült 34 beteg közül a terápiára reagálók 2,5-szer több Tc-sejtet és 6,5-szer több Tc-gazdag területet tartalmaztak, mint a terápiára nem reagálók. Ezek a tumorok erősebb térbeli kölcsönhatásokat mutattak a Tc és a dendritikus sejtek (Dc), a monociták és a tumorsejtek között.
A CTL-pontszám eloszlásának felső felében lévő betegek szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést élveztek, míg a makrofágok domináns környezetei gyors kiújulást jeleztek. A nem kissejtes tüdőrákban szenvedő volt dohányosok tumorai általában csendesebb immunnyomokat hordoztak. A Stanford Egyetem kutatói megállapították, hogy a volt dohányosok tumormintaiból szignifikánsan kevesebb olyan régiót találtak, ahol az immunsejtek közvetlenül szomszédosak voltak a ráksejtekkel. Ezzel szemben a soha nem dohányzók tumorsejtjeihez sűrűbb limfocita-csoportok kapcsolódtak.
A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a térbeli immunológia és a rutin patológia integrálása pontosíthatja a drága immunellenes gyógyszerekkel kezelt betegek kiválasztását, és így mások megkímélhetők a toxikus anyagoknak való kitettségtől.
A szélesebb körű alkalmazás kulcsa az ilyen szoftverekben rejlik, mint a NucSegAI, amely hasonló információkat nyer ki a standard H&E-preparátumokból, ígéretes utat nyitva a precíziós tüdőrák-kezelés felé.
[1] Az immunfluoreszcencia hisztokémiai festési technika, melynek célja az antigén-antitest kötődés létrejöttének megállapítása szövetekben. Az eljárás alapvetőnek számít klinikai vagy hisztopatológiai vizsgálatoknál számos rendellenesség feltárásában. A hisztopatológia (kórszövettan) a szervezet sejtjeinek és szöveteinek mikroszkopikus vizsgálatával foglalkozik, különös tekintettel a betegségek patológiájának vizsgálatára.