Az ALS-sel kapcsolatos új kutatások megteremtik a korai kezelés lehetőségét
A CRISPR génolló és az őssejtek segítségével a Stockholmi Egyetem és a londoni King’s College UK Dementa Research Institute (UK DRI) kutatóinak sikerült azonosítaniuk a különböző génmutációk közös nevezőjét, amelyek mind az ALS neurológiai betegséget okozzák. A kutatás azt mutatja, hogy az ALS-hez kapcsolódó diszfunkció az idegsejtek energiagyáraiban, a mitokondriumokban fordul elő, mielőtt a sejtek más, korábban nem ismert betegség jeleit mutatnák. A tanulmányt nemrégiben tették közzé a Nature Communications tudományos folyóiratban.
„Megmutatjuk, hogy az ALS-ben végül elpusztuló idegsejteknek, az úgynevezett motoros neuronoknak nem sokkal a kialakulásuk után már problémáik vannak. A problémák legkorábbi jeleit a sejtek energiagyáraiban, a mitokondriumokban láttuk, és abban is, hogy ezek hogyan jutnak ki az idegsejtek hosszú folyamataiba, ahol nagy szükség van rájuk és az általuk termelt energiára” – mondja Dr. Eva Hedlund, a Stockholmi Egyetem munkatársa, a tanulmány vezetője Dr. Marc-David Ruepp-pel együtt a londoni King’s College UK Dementa Research Institute munkatársával.
A kutatócsoport megállapította, hogy ezek a problémák az ALS által okozott összes mutációban közösek, ami fontos lesz a betegség jövőbeni kezelésében. „Ez azt jelenti, hogy vannak olyan közös tényezők, amelyeket a betegség okától függetlenül meg lehet célozni a gyógyszerekkel” – mondja Dr. Eva Hedlund.
Újraprogramozott sejtek
A kutatók a CRISPR/Cas9 génollót használták, hogy különféle ALS-t okozó mutációkat vezessenek be az emberi őssejtekbe, az úgynevezett iPS-sejtekbe. Ezekből motoros neuronok, az ALS-ben elveszett idegsejtek és interneuronok, a betegséggel szemben viszonylag ellenálló idegsejtek keletkeztek. Ezeket aztán egysejtes RNS-szekvenálással elemezték, egy olyan módszerrel, amely lehetővé teszi az összes hírvivő molekula (mRNS) azonosítását az egyes sejtekben, és ezzel megérti, hogyan működik egy adott sejt, hogyan kommunikál a szomszédaival, és hogy vannak-e problémái.
„A kapott adatokban azonosítottunk egy közös betegségaláírást az összes ALS-t okozó mutációban, amely egyedülálló volt a motoros neuronokban, és így nem fordult elő a rezisztens neuronokban” – mondja Dr. Christoph Schweingruber, a tanulmány első szerzője. Ez a betegség nagyon korai fázisában történt, és teljesen független volt attól, hogy a betegséget okozó mutált fehérjék (FUS vagy TDP-43) rossz helyen voltak-e a sejtben vagy sem. „Mostanáig azt hitték, hogy az a változás, ahol a fehérjék a sejteken belül vannak, az úgynevezett helytelen lokalizáció következik be először” – mondja Dr. Marc-David Ruepp.
Gyakran mondják, hogy az ALS-ben egyes problémákat egy mutált fehérje funkcióvesztése okoz, míg más problémák ennek az ellenkezője miatt merülnek fel, nevezetesen egy új toxikus funkció megjelenése, amelyet a mutáció révén nyertek, az úgynevezett „funkciónyereség” miatt, de Eva Hedlund szerint nem mindig volt könnyű tisztázni, hogyan is működik ez valójában, és még mindig sok az ismeretlen tényező. „Az ALS-t okozó FUS-gén különböző CRISPR-mutációinak végrehajtásával most először tudtuk kimutatni, hogy a legtöbb felmerülő hibát a fehérje új toxikus tulajdonsága okozza, nem pedig a funkció elvesztése” – mondja Dr. Christoph Schweingruber.
A sejtek energiagyárainak befolyásolása
A harmadik felfedezés az volt, hogy az axonokba – az idegsejtek kiterjedéseibe, ahol az idegsejtek legtöbb mitokondriumára szükség van – történő mitokondriumszállítás radikálisan megváltozott az ALS-vonalakban. Ez függetlenül attól történt, hogy a betegséget okozó fehérjék a sejtben rossz helyen voltak-e vagy sem. „Ez problémát jelent, mert ezekre az energiagyárakra nagy szükség van az idegsejtek nyúlványain. Nélkülük az idegsejtek nem rendelkeznek elegendő energiával ahhoz, hogy megfelelően kommunikáljanak más sejtekkel” – mondja Dr. Eva Hedlund.
Az új felfedezések lehetőséget nyújtanak a korai kezelési módszerek kidolgozására, ami a kutatócsoport számára folyamatos munkát jelent. „Megpróbáljuk megérteni, hogy ezek a kezdeti zavarok hogyan keletkeznek az ALS-ben az érzékeny motoros idegsejtekben, és hogyan befolyásolják a sejtek energiaszintjét, valamint azok kommunikációját és az izomrostokkal való szükséges kapcsolatát. Úgy véljük, hogy ezek fontos kulcsok ahhoz, hogy megértsük, miért szakad meg az ALS-ben a motoros idegsejtek és az izmok közötti szinapszis, és hogy új terápiás célpontokat azonosítsunk” – mondja Dr. Eva Hedlund.
*
Az ALS-ről
Az ALS nevű jelenleg gyógyíthatatlan betegséget az agyban és a gerincvelőben található idegsejtek, az úgynevezett motoros neuronok elhalása jellemzi, amelyek a test vázizomzatát irányítják, és ez az izmok leépüléséhez vezet. Az ALS legtöbb esetben véletlenszerűen jelentkezik, de az esetek 10–20 százalékában különböző génmutációk okozzák a betegséget. Eddig nem volt ismert, hogy különböző mutációk azonos módon okozzák-e az ALS-t. Az sem volt ismert, hogy egyes idegsejtek miért érzékenyek, míg mások miért ellenállók.