Egy új számítógépes eszköz kimutatja a fehérjék genetikai mutációit
A UCLA és a Torontói Egyetem tudósai kifejlesztettek egy moPepGen nevű fejlett számítógépes eszközt, amely segít azonosítani a fehérjékben eddig láthatatlan genetikai mutációkat, ezzel új lehetőségeket nyitva a rákkutatásban és más területeken.
A Nature Biotechnology című folyóiratban bemutatott eszköz segít megérteni, hogy a DNS-ünkben bekövetkező változások hogyan hatnak a fehérjékre, és végső soron hogyan járulnak hozzá a rák, a neurodegeneratív betegségek és más extrém állapotok kialakulásához. Új módszert kínál diagnosztikai tesztek kidolgozásához és az orvoslás számára eddig láthatatlan kezelési célpontok felkutatásához.
A proteogenomika a genomika és a proteomika tanulmányozását ötvözi, hogy átfogó molekuláris profilt adjon a betegségekről. Azonban nagy kihívást jelentett, hogy nem lehetett pontosan kimutatni a variáns peptideket, ami korlátozta a fehérjék szintjén történő genetikai mutációk azonosításának képességét. A korábbi proteomikai eszközök gyakran nem voltak képesek a fehérjeváltozatok teljes sokféleségét rögzíteni. Ezen probléma megoldására fejlesztették ki a moPepGen-t, amely lehetővé teszi a fehérjeváltozatok pontosabb azonosítását.
A moPepGen-t azért fejlesztettük ki, hogy segítsük a kutatókat annak meghatározásában, mely genetikai variánsok fejeződnek ki valóban fehérjeszinten, ezzel megoldva a proteogenomikai közösség előtt régóta álló kihívást. Eszközünk jelentősen javítja a rejtett fehérjeváltozatok kimutatását azáltal, hogy grafikon alapú megközelítést alkalmaz az összes típusú genetikai változás hatékony feldolgozásához. Ez átfogóbb képet ad a fehérjeváltozatok sokféleségéről, és a kutatóknak sokkal pontosabb képet ad arról, hogy a mutációk hogyan befolyásolják a betegségeket – mondtaChenghao Zhu, PhD, posztdoktori kutató az UCLA humángenetikai tanszékén és a tanulmány társszerzője
Ez a pontosság rendkívül fontos, mivel a fehérjék szinte minden biológiai funkcióban alapvető szerepet játszanak, és szerkezetük megváltozása betegségek, különösen rákos megbetegedések előrehaladását jelezheti. A fehérjék elemzése azonban ezeknek a változásoknak a kimutatására továbbra is hatalmas számítási kihívást jelent.
A meglévő módszerekkel ellentétben, amelyek elsősorban egyszerű genetikai változásokat, például egyetlen aminosav-cserét észlelnek, a moPepGen úgy lett kialakítva, hogy azonosítsa az alternatív splicing[1], a körkörös RNS-ek, a génfúziók, az RNS-szerkesztés és más komplex genetikai módosítások által okozott fehérjeváltozatok széles skáláját. Az eszköz szisztematikusan modellezi, hogyan fejeződnek ki a gének és hogyan alakulnak fehérjékké, jelentősen bővítve a betegségekkel kapcsolatos mutációk észlelésének képességét.
„Eddig nem volt praktikus módszer a genetikai és transzkriptomikai variációk hatalmas komplexitásának kezelésére” – mondta Zhu. „Ez az algoritmus nagy mennyiségű adat elemzése esetén is gyorsan működik, és úgy tervezték, hogy több technológiával is kompatibilis legyen.”
A hatékonyságának bizonyítására a csapat a moPepGen segítségével elemzett fehérje-genomikus adatokat öt prosztatarákból, nyolc vesetumorból és 376 sejtvonalból. Megállapították, hogy a moPepGen sikeresen azonosította a korábban kimutathatatlan fehérjeváltozatokat, amelyek genetikai mutációkhoz, génfúziókhoz és egyéb molekuláris változásokhoz kapcsolódnak. Emellett érzékenyebbnek és átfogóbbnak bizonyult a korábbi módszereknél, mivel négyszer több egyedi fehérjeváltozatot észlelt, mint a régebbi technológiák.
A kutatók megjegyezték, hogy a moPepGen egyik legizgalmasabb alkalmazási területe az immunterápia, mivel képes azonosítani a rákra jellemző variáns peptideket, amelyek neoantigén-jelöltek lehetnek, ami kulcsfontosságú a személyre szabott rákvakcinák és sejtterápiák fejlesztésében.
„A komplex fehérjeváltozatok elemzésének megkönnyítésével a moPepGen elősegítheti a rák, a neurodegeneratív betegségek és más olyan területek kutatását, ahol a fehérjeváltozatok megértése kritikus fontosságú” – mondta Paul Boutros, PhD, az UCLA David Geffen Orvostudományi Karának urológia és humángenetika professzora, az UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center rákadatokkal foglalkozó tudományos igazgatója és a tanulmány társszerzője. „A genetikai adatok és a valós fehérjeexpresszió közötti szakadékot áthidalja, új lehetőségeket nyitva a precíziós orvoslásban és azon túl.”
Az eszköz ingyenesen elérhető a kutatók számára, és integrálható a meglévő proteomikai munkafolyamatokba, így világszerte hozzáférhetővé válik a laboratóriumok számára.
[1] A splicing jelentése a biológiában az mRNS érési folyamatának egy része, melynek során a pre-mRNS-ből kivágódnak az intronok (nem kódoló régiók), és a megmaradó exonok (kódoló régiók) összekapcsolódnak. Ez a folyamat lehetővé teszi, hogy egyetlen génből különböző fehérjék is létrejöhessenek azáltal, hogy eltérő exonokat vágnak ki és kapcsolnak össze