Ausztrál tudósok új módszert fedeztek fel az agresszív rák növekedésének megállítására
Ausztrál kutatók ígéretes új stratégiát fedeztek fel az agresszív és nehezen kezelhető rákok növekedésének gátlására, amely egy speciális molekuláris folyamatot, az úgynevezett „minor splicing”-et célozza meg. A splicing egy biológiai folyamat, melynek során az eukarióta sejtekben az RNS-molekulákból (pontosabban az éretlen mRNS-ből) kivágódnak a nem-kódoló szakaszok (intronok), és a megmaradó kódoló szakaszok (exonok) összefűződnek. Ezáltal egy érett mRNS molekula jön létre, ami a fehérjeszintézishez szükséges. Az EMBO Reports folyóiratban megjelent tanulmány szerint a minor splicing blokkolása jelentősen lassíthatja a máj-, tüdő- és gyomorrák tumorainak növekedését, miközben az egészséges sejteket nagyrészt sértetlenül hagyja.
Az ausztrál WEHI orvosi kutatóintézet állatmodelleken és emberi sejteken végzett kísérleteinek eredményei bizonyítják, hogy ez a stratégia hatékony lehet a gyakori rákkeltő gének mutációi által okozott rákok elleni küzdelemben. Míg a nagyobb splicing végzi a munka 99,5%-át, a kisebb splicing elengedhetetlen folyamat a maradék 0,05% gén esetében, amely az emberi genom 20 000 génjéből körülbelül 700-at érint. A kutatás eredményei feltárják, hogy a kisebb splicing gátlása DNS-károsodás felhalmozódását okozza a rákos sejtekben, és aktivál egy kulcsfontosságú tumor szuppresszor útvonalat, amely a sejtek halálához vezet. Figyelemre méltó, hogy az egészséges sejtekre ez nagyrészt nincs hatással. Bár csak a gének egy kis részét érinti, a kisebb splicing döntő fontosságú a sejtek növekedését és osztódását irányító gének helyes expressziójához, ami potenciális Achilles-sarkává teszi a rákos sejtek számára.
Fontos megjegyezni, hogy ezeknek a géneknek a nagy részét gyakran eltérítik a KRAS mutációk által okozott rákok, amelyek a szilárd tumorokban leggyakrabban előforduló genetikai változások közé tartoznak. A KRAS – amely egy gén és az általa termelt fehérje neve is egyben – egy molekuláris „be/ki” kapcsolóként működik az egészséges sejtekben. A KRAS daganatnövekedésben játszott szerepe elsősorban az EGFR nevű fehérje működésével kapcsolatban értelmezhető, amely az EGF nevű növekedési faktor jelfogó molekulája. Bizonyos mutációk megjelenésével a sejtek kontrollálatlan növekedésbe és osztódásba kezdhetnek, ezáltal pedig rosszindulatú, rákos daganat alakulhat ki. Ezt a jelenséget a „beragadt gázpedál” hasonlattal lehet a legszemléletesebben érzékeltetni, amikor is egy olyan helyzet áll elő, mintha az autónkban nem lenne fék, a gázpedált pedig hiába próbálnánk „kiakasztani”, csak egyre gyorsabban és gyorsabban haladnánk az úton.
A laboratórium vezetője, Joan Heath professzor szerint a tudósok már régóta tudják, hogy a KRAS központi szerepet játszik számos agresszív rákos megbetegedésben, de eddig nem sikerült ezt a tudást széles körben hatékony kezelésekbe átültetni. A KRAS mutációk sokféle formában fordulnak elő, ami rendkívül megnehezíti a kezelésüket, így a több évtizedes tudományos együttműködés ellenére eddig csak korlátozott eredményeket sikerült elérni.
A tanulmány megállapította, hogy az RNPC3 gén által kódolt fehérje – a kisebb splicing mechanizmusának alapvető összetevője – aktivitásának csökkentése jelentősen lassítja a máj-, tüdő- és gyomorrák tumorainak növekedését. „Csak ennek a fehérjének a mennyiségét felére csökkentve jelentősen csökkenteni tudtuk a tumor terhelését” – mondta Dr. Karen Doggett, a tanulmány első szerzője. „Ez figyelemre méltó eredmény, különösen figyelembe véve, hogy ezek a rákok általában milyen ellenállóak.”
A tanulmány feltárta azt is, hogy a kisebb splicing zavarása beindítja a p53 tumor szuppresszor útvonalat, amely a szervezet rák elleni küzdelmének kritikus védelmi mechanizmusa. A „genom őrzőjeként” ismert p53 fehérje a DNS-károsodásra úgy reagál, hogy leállítja a sejtosztódást, elindítja a DNS-javítást vagy beindítja a sejtek halálát. Ez a jól ismert útvonal sok rákos megbetegedésben gyakran mutálódik vagy kikapcsolódik, ami lehetővé teszi a sejtek ellenőrizetlen növekedését.
„A kisebb splicing blokkolása DNS-károsodáshoz vezet és aktiválja ezt a kritikus védekező reakciót, ami azt jelenti, hogy a funkcionális p53 útvonalú rákok különösen érzékenyek lehetnek erre a stratégiára” – mondta Dr. Doggett. „Ez megnyitja az utat olyan kezelések előtt, amelyek hatékonyabbak és kevésbé toxikusak, és reményt adnak azoknak a betegeknek, akik jelenleg korlátozott lehetőségekkel rendelkeznek az agresszív rákok kezelésében.”
Az esetlegesen kisebb splicinget gátló vegyületek keresése érdekében a kutatócsoport a WEHI-ben található Nemzeti Gyógyszerkutatási Központhoz fordult, ahol több mint 270 000 gyógyszerhez hasonló molekula szűrésével több ígéretes találatot azonosítottak. „Megerősítettük, hogy a kisebb splicing vonzó terápiás célpont – most az a feladat, hogy olyan gyógyszerkészítményt fejlesszünk, amely biztonságosan és hatékonyan gátolja azt” – mondta Heath professzor.