Az agy védelmi rendszere és a neurológiai betegségek kockázata
Az agy őrzőinek feltérképezése
A genetikai tanulmányok már több tucat DNS-variánst hoztak összefüggésbe az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór vagy a sclerosis multiplex és más idegrendszeri betegségek kialakulásának fokozott kockázatával. Ennek ellenére egy nagy rejtély továbbra is fennáll: ezeknek a variánsoknak több mint 90%-a nem magukban a génekben található, hanem a fehérjék előállításához szükséges kódot nem tartalmazó környező DNS-ben, amelyet korábban „szemét DNS”-nek neveztek. Ezek a szakaszok komplex dimmerkapcsolóként[1] működnek, be- és kikapcsolják a géneket. A tudósok eddig nem rendelkeztek teljes térképpel arról, hogy mely kapcsolók mely géneket irányítják, illetve, hogy mely agysejtekben működnek, ami akadályozta a genetikai felfedezésekből új kezelések kifejlesztését. A Gladstone Institutes és a UC San Francisco (UCSF) tudósainak a Neuron folyóiratban megjelent tanulmány arra keresi a választ, hol kezdődik a genetikai kockázat, és hogyan függ ez össze az agy védelmi rendszerének sebezhetőségével.
Egy új technológia adja meg a választ
Az agy-vér gát, az agy első védelmi vonala, egy sejtekből álló határ, amely vérerekből, immunsejtekből és egyéb támogató sejtekből áll, és gondosan szabályozza az agyba való bejutást. Ezeket a fontos sejteket azonban még a legfejlettebb genetikai technikákkal is nehéz volt tanulmányozni. Ennek leküzdésére a Gladstone-csapat kifejlesztette a MultiVINE-seq technológiát, amely kíméletesen izolálja az érrendszeri és immunsejteket a halott emberi agyszövetből.
Ez a technológia lehetővé tette a csapat számára, hogy egyszerre két információréteget térképezzen fel: a génaktivitást és a „dimmer kapcsoló” beállításait – más néven kromatin hozzáférhetőséget – minden egyes sejtben. A tudósok 30 neurológiai betegségben szenvedő és egészséges egyén agymintáit vizsgálták, részletes képet kapva arról, hogy a genetikai kockázati variánsok hogyan működnek az összes fő agysejt-típusban.
A Gladstone-kutatók, Ryan Corces, Ph.D. és Katie Pollard, Ph.D. szoros együttműködésével a vezető szerzők, Madigan Reid, Ph.D. és Shreya Menon integrálták egyedülálló sejtatlaszukat az Alzheimer-kór, a stroke és más agyi betegségek kutatásából származó széles körű genetikai adatokkal. Így derítették fel, hol aktívak a betegségekkel összefüggő variánsok – és sokukat nem az idegsejtekben, hanem az ér- és immunsejtekben találták aktívnak.
„Azt már korábban is tudtuk, hogy ezek a genetikai variánsok növelik a betegség kockázatát, de nem tudtuk, hogy hol és hogyan hatnak a vér-agy gát sejtjeinek típusaira” – mondja Reid. „Tanulmányunk kimutatta, hogy a variánsok közül sok valójában az agy vérereiben és immunsejtjeiben működik.”
Különböző betegségek, különböző zavarok
A tanulmány egyik legszembetűnőbb eredménye, hogy a genetikai kockázati variánsok alapvetően különböző módon hatnak az agy védelmi rendszerére, a betegségtől függően. „Meglepődtünk, hogy a stroke és az Alzheimer-kór genetikai kiváltó tényezői ilyen eltérő hatást gyakorolnak, annak ellenére, hogy mindkettő az agy véredényeit érinti” – mondja Reid. „Ez arra utal, hogy valóban eltérő mechanizmusokról van szó: a stroke esetében szerkezeti gyengülésről, az Alzheimer-kór esetében pedig az immunjelátadás zavaráról.”
A stroke esetében a genetikai variánsok elsősorban az erek szerkezeti integritásáért felelős géneket érintették, ami nem feltétlenül gyengítette az erek fizikai szerkezetét; míg az Alzheimer-kór esetében a variánsok az immunaktivitást szabályozó géneket erősítették, ami arra utal, hogy a túlfokozott aktivitás, és nem a szerkezeti gyengeség a kulcsfontosságú tényező.
Az Alzheimer-kórral összefüggő variánsok közül egy kiemelkedett. A PTK2B gén közelében található gyakori variáns, amely a populáció több mint harmadában megtalálható, az immunsejtek egyik típusában, a T-sejtekben volt a legaktívabb. A variáns fokozza a gén expresszióját, ami esetlegesen elősegítheti a T-sejtek aktiválódását és az agyba jutását, túlterhelve az immunsejteket. A csapat ezeket a szupererős immunsejteket az amiloid plakkok, az Alzheimer-kórt jellemző ragadós fehérje-felhalmozódások közelében találta.
„A tudósok vitatják a T-sejtek és az immunrendszer kapcsolódó komponenseinek szerepét az Alzheimer-kórban” – mondja Yang. „Itt genetikai bizonyítékot szolgáltatunk arra, hogy egy gyakori Alzheimer-kockázati tényező esetlegesen a T-sejteken keresztül hat.”
Izgalmas, hogy a PTK2B egy ismert „gyógyszeres kezelésre alkalmas” célpont, és a funkcióját gátló terápiás kezelések már klinikai vizsgálatok alatt állnak a rák kezelésében. Ez a tanulmány felveti annak a lehetőségét, hogy ezek a gyógyszerek átalakíthatók az Alzheimer-kór kezelésére.
„Ez a munkánk az agy érrendszeri és immunsejtjeit helyezi a középpontba” – mondja Yang. „Tekintettel ezeknek a sejteknek az egyedülálló elhelyezkedésére és szerepére az agy és a test, valamint a külvilág közötti kapcsolat kialakításában, munkánk új, könnyebben elérhető gyógyszercélpontokat és életmódbeli beavatkozásokat eredményezhet az agy külső hatásokkal szembeni védelme érdekében.”
[1] Az orvostudományban a „dimmer kapcsoló” egy metaforikus kifejezés, amely egy olyan mechanizmust ír le, amely egy biológiai folyamat intenzitását vagy aktivitását modulálja vagy szabályozza, ahelyett, hogy egyszerűen be- vagy kikapcsolná. Gyakran használják olyan rendszer illusztrálására, amely fokozatos, állítható működési szinteket tesz lehetővé, ahelyett, hogy bináris be/ki állapotban működne.