Az agy szerotonin-kapcsolójának feltérképezése jobb antidepresszánsokhoz vezethet
A Science Advances augusztus 1-i online számában megjelent tanulmány a 5-HT1A szerotonin receptorra fókuszál, amely fontos szerepet játszik a hangulat szabályozásában, és egyaránt célpontja a hagyományos antidepresszánsoknak és az újabb terápiás kezeléseknek, például a pszichedelikumoknak. Klinikai jelentőségének ellenére ez a receptor eddig kevéssé volt ismert, molekuláris és farmakológiai tulajdonságainak nagy része eddig alig volt kutatva.
„Ez a receptor olyan, mint egy vezérlőpanel, amely segít szabályozni, hogy az agysejtek hogyan reagáljanak a szerotoninra, a kedélyállapotot, érzelmeket és kognitív funkciókat szabályozó kulcsfontosságú vegyi anyagra. Kutatási eredményeink rávilágítanak, hogyan működik ez a vezérlőpanel – milyen kapcsolókat működtet, hogyan finomhangolja a jeleket, és hol vannak a határai. Ez az alaposabb megértés segíthet abban, hogy jobb terápiás kezeléseket fejlesszünk ki olyan mentális egészségügyi problémákra, mint a szorongásos állapotok, a depresszió és a skizofrénia.”- Daniel Wacker, PhD, farmakológiai tudományok és idegtudományok adjunktusa, Icahn School of Medicine, Mount Sinai.
Innovatív laboratóriumi technikák alkalmazásával a kutatócsoport felfedezte, hogy a 5-HT1A receptor alapvetően úgy van beállítva, hogy bizonyos jelátviteli útvonalakat részesít előnyben másokkal szemben – függetlenül attól, hogy milyen gyógyszert alkalmaznak a receptorra. A gyógyszerek azonban még így is befolyásolhatják az útvonalak aktiválódásának erősségét. Például az antipszichotikus asenapin (kereskedelmi neve Saphris) a receptoron viszonylag gyenge aktivitása miatt szelektíven kapcsolódik egy adott jelátviteli útvonalhoz.
Ezeknek a mechanizmusoknak a részletesebb feltárása érdekében a kutatók laboratóriumi sejtekkel végzett kísérleteket kombináltak nagy felbontású kriogenikus elektronmikroszkópiával, egy olyan csúcstechnológiás képalkotó eljárással, amely molekuláris struktúrákat közel atomszintű felbontással képes ábrázolni. Munkájuk annak feltárására irányult, hogy a különböző gyógyszerek hogyan aktiválják a 5-HT1A receptort, és a receptor hogyan lép kölcsönhatásba a G fehérjéknek nevezett belső jelátviteli fehérjékkel.
A 5-HT1A receptor által vezérelt különböző jelátviteli útvonalak a hangulat, az észlelés és akár a fájdalom különböző aspektusaihoz kapcsolódnak. Ahogy a tudósok egyre jobban megértik, hogy mely útvonalak és hogyan aktiválódnak, úgy tudnak egyre pontosabban olyan gyógyszereket kifejleszteni, amelyek a kívánt tüneteket vagy állapotokat kezelik, anélkül, hogy nemkívánatos mellékhatásokat okoznának.
„Módszerünk molekuláris térképet ad arról, hogy a különböző gyógyszerek hogyan „nyomják meg a gombokat” ezen a receptoron, aktiválva vagy letiltva az agyműködést befolyásoló specifikus útvonalakat” – mondja a tanulmány első szerzője, Audrey L. Warren, PhD, Dr. Wacker laboratóriumának egykori hallgatója, aki jelenleg posztdoktori kutató a Columbia Egyetemen. „Ha pontosan megértjük, hogyan hatnak a receptorra ezek a gyógyszerek, akkor elkezdhetjük megjósolni, hogy melyik technológia vezethet hatékonyabb vagy célzottabb kezeléshez, és melyik az, amelyik valószínűleg nem fog működni. Ez előrelépés a nagyobb pontosságú és kevesebb mellékhatással járó, új generációs terápiás kezelések kifejlesztése felé.”
Míg a jelenlegi antidepresszánsok hatása gyakran csak hetek múlva jelentkezik, a tudósok remélik, hogy a 5-HT1A jelátvitel új megértése segíthet megmagyarázni ezeket a késleltetéseket, és gyorsabban ható alternatívák kifejlesztéséhez vezethet.
„Ez a receptor esetlegesen magyarázatot adhat arra, hogy a hagyományos antidepresszánsok miért hatnak olyan lassan” – mondja Dr. Wacker. „A molekuláris szintű működés megértésével világosabb képet kapunk arról, hogyan lehet gyorsabb és hatékonyabb kezeléseket kidolgozni nemcsak a szorongásos állapotok, hanem a pszichózis és a krónikus fájdalom kezelésére is. Ez a puzzle egyik kulcsdarabja.”
A kutatók felfedezték, hogy egy foszfolipid – a sejtmembránokban található zsírmolekula – szinte úgy, mint egy rejtett másodpilóta, fontos szerepet játszik a receptor aktivitásának irányításában. Ez az első alkalom, hogy ilyen szerepet figyeltek meg az emberben ismert több mint 700 ilyen típusú receptor közül.
A kutatócsoport következő lépésként a foszfolipid „kofaktor” szerepét kívánja mélyebben vizsgálni, és laboratóriumi kutatási eredményeit komplexebb kísérletekkel kívánja alátámasztani. Emellett azon is dolgoznak, hogy ezeket a felfedezéseket olyan valós hatóanyagokká alakítsák, amelyekből a jövőben pszichiátriai gyógyszerek készülhetnek, építve korábbi sikereikre a pszichedelikumokból származó gyógyszerjelöltekkel.