A „molekuláris fék” kioldása felgyorsítja a rák immunterápiáját
A jelenlegi immunterápiás rákkezeléseknek jelenleg csak kevesebb mint a fele hatékony. Egy friss, egereken és emberi sejteken végzett kutatás kimutatta, hogy egy STUB1 nevű fehérje gátolja az immunrendszer rákellenes CD8+ T sejtjeinek működését. Ez úgy történik, hogy megzavarja az immunjelző receptorokat – különösen az IL-27 molekula receptorát –, amelyek elengedhetetlenek a T sejtek erőteljes tumorellenes válaszának kialakításához.A kutatók szerint a STUB1 blokkolása egy olyan új módszerhez vezethet, amely fokozza a rák immunterápiás kezelésének hatékonyságát. Az erről szóló tanulmány a Nature Immunology folyóiratban jelent meg.
A CRISPR génszerkesztő eszköz segítségével a kutatók közel 900 gént vizsgáltak meg, hogy kiderítsék, melyek gátolhatják a CD8+ T-sejtek hatékony tumorellenes támadását. Egy gén kiemelkedett: a STUB1. Amikor a kutatók ezt a gént eltávolították a CD8+ T-sejtekből, ezek jóval hatékonyabban támadták a tumorokat. A STUB1-hiányos T-sejtekkel rendelkező egereknél a rák lassabban növekedett, és az állatok hosszabb ideig éltek, mint a változatlan T-sejtekkel rendelkező egerek.
A kísérletek kimutatták, hogy a STUB1 úgy hat, hogy csökkenti a T-sejtek azon képességét, hogy felismerjék az immunrendszert erősítő molekulák, a citokinek által küldött jeleket, és reagáljanak azokra. A kutatás szerint a STUB1 ezt úgy teszi, hogy egy másik fehérjével, a CHIC2-vel lép kölcsönhatásba. Amikor a STUB1 és a CHIC2 kölcsönhatásba lépnek, eltávolítják a T-sejtek felületéről a kulcsfontosságú receptorokat, így az immunrendszer védelmi sejtjei kevésbé reagálnak a citokinek által küldött immunaktiváló jelekre. A kutatási eredmények arra utalnak, hogy a STUB1-CHIC2 kölcsönhatásának blokkolása erősítheti a szervezet természetes rák elleni védekező képességét, és új kezelések kialakításához adhat ötleteket.
Hogyan használhatók fel a kutatási eredmények a következő generációs rákterápiákban?Bár a kutatás során főként egereken végeztek kísérleteket, a kutatók szerint vannak arra utaló jelek, hogy a folyamat esetlegesen emberekben is lejátszódik. Egy másik kísérletsorozatban az STUB1 vagy a CHIC2 eltávolítása emberi T-sejtekből a citokinreceptorok szintjének emelkedéséhez vezetett, ami összhangban áll az egereken végzett megfigyelésekkel. Egy nemrégiben végzett kísérlet megállapította, hogy az IL-27 összefüggésbe hozható a gyilkos T-sejtek és az immunterápiás válaszok hatékonyságának javulásával emberi betegekben. Ez arra enged következtetni, hogy az STUB1 gátlása javíthatja az IL-27 jelátvitelét és fokozhatja a tumor elleni immunválaszt emberben is.
A felfedezés új gyógyszer alapjául szolgálhat – ezt a kutatócsoport jelenleg is vizsgálja –, egyúttal sejtalapú technológiák kifejlesztését is lehetővé teheti. Például a STUB1-t nem tartalmazó T-sejtek előállítása ígéretes stratégia lehet, különösen mivel a STUB1 széles körben expresszálódik, és szelektív eltávolítása a T-sejtekből fokozná azok működését, miközben minimalizálná a szisztémás gátlásból eredő potenciális toxicitás kockázatát.
A kutatási eredmények két fontos hiányosságot is pótolhatnak a rák immunterápiájában: Először is, a tudósok még nem ismerik mindazokat a kulcsfontosságú jeleket, amelyek a T-sejteknek jelzik, hogy indítsanak hatékony daganatellenes reakciót. Az új kutatás eredményei azt mutatják, hogy az STUB1 gátolja a citokin jelátvitelt a T-sejtek korábbi reakciói során, és kiemeli az IL-27 citokin szerepét a T-sejtek aktiválásában. Másodszor, a kutatók szerint a STUB1 blokkolása ígéretes terápiás technológia, mert két fronton hat: fokozza a T-sejtek tumorellenes válaszát, és egyúttal a tumorokat sebezhetőbbé teszi a T-sejtek számára.
„Arra számítunk, hogy a STUB1 gátlása monoterápiaként vagy a meglévő rákkezelésekkel kombinálva is hatékony lehet” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Martin LaFleur, „Mivel a STUB1 befolyásolja a T-sejtek korábbi aktiválódását, esetlegesen hatékony kombinációs terápiát jelenthet más, a T-sejt-válasz későbbi szakaszában ható kezelésekkel.”