A tüdőrák sejtjei együttműködnek az idegsejtekkel
A kissejtes tüdőrák sejtjei, amelyek áttétet képeznek az agyba, az idegsejtekhez kapcsolódnak, és velük működő elektromos kapcsolatokat, szinapszisokat képeznek – derül ki a Stanford Medicine kutatói által szeptember elején a Nature folyóiratban közzétett tanulmányból. Bár korábban már kimutatták, hogy az elsődleges agyrákban előfordulnak kölcsönhatások az idegsejtek és a rákos sejtek között, ez a tanulmány az első, amely hasonló kölcsönhatást mutat ki az áttétes tüdőrákos sejtekkel.
A felfedezés rávilágít az idegi jelátvitel fontosságára a rák növekedésében, és arra, hogy a rákos sejtek a maguk javára változtatják a sejtfolyamatokat. Ez viszont azt jelenti, hogy lehetségesek olyan rákterápiák, amelyek azáltal érhetnek el eredményt, hogy megszakítják ezt az idegsejt-rák jelátvitelt, vagy a meglévő pszichiátriai vagy neurológiai gyógyszerek felhasználásávalbefolyásolják az idegi aktivitást.
„A kissejtes tüdőrákban közvetlen, elektrofiziológiailag funkcionális szinapszisok alakulnak ki az idegsejtek és a rákos sejtek között, és ezek a kölcsönhatások központi szerepet játszanak a rákos sejtek növekedésében. Egyre világosabbá válik, hogy az idegrendszer fontos szerepet játszik számos ráktípusban.” – mondta Michelle Monje, MD, PhD, neurológus professzor.
Monje, aki a Milan Gambhir gyermek neuro-onkológia professzora és Humsa Venkatesh, PhD. a Harvard Medical School neurológiai adjunktusa a tanulmány vezető szerzői. A Stanford School of Medicine hallgatója, Solomiia Savchuk és Kaylee Gentry, MS, a Harvard Medical School munkatársa a tanulmány társszerzői. A kutatók együttműködtek Julien Sage, PhD, a kissejtes tüdőrák szakértőjével, a gyermekgyógyászat és a genetika professzorával.
A rákkutatás új megközelítése
Monje és Venkatesh munkája most azt mutatja, hogy a sejtek nem csak idegsejteknek álcázzák magukat – funkcionális kapcsolatokat alakítanak ki, amelyek segítik a növekedésüket.
A kissejtes tüdőrák az összes tüdőrák 15% -át teszi ki, és évente több mint 200 000 halálesetet okoz világszerte. Ezeknek a rákos megbetegedéseknek több mint a fele már áttétet képezett a diagnózis idején, és ezek leggyakrabban az agyba kerültek. Egy neuroendokrin sejtből származnak, amely hormonokat szabadít fel az idegrendszer jeleire reagálva. Mint ilyenek, a ráksejtek hasonlóságot mutatnak mind az idegsejtekkel, mind az endokrin sejtekkel, és kritikus részét képezik a szövettípusok közötti kommunikációnak az egész testben.
Monje és laboratóriumában dolgozó kutatók az elmúlt 15 évet a gliómák tanulmányozásával töltötték. Az idegi jelátvitelnek az agyrák növekedésében betöltött kritikus szerepének felfedezése elindította a rák idegtudományának fejlődését.
„Felfedeztük, hogy az idegrendszer kulcsfontosságú az elsődleges agyrák növekedésének és progressziójának előmozdításában” – mondta Monje. „Humsa azon tűnődött, hogy a tüdő idegei hogyan befolyásolhatják a kissejtes tüdőrák patofiziológiáját, és hogy az agy neuronjaival való kölcsönhatások hogyan tehetik lehetővé és segíthetik elő az agyi áttétek növekedését.”
Hatás a daganat növekedésére
Venkatesh és Savchuk egereken kísérletezve azt tapasztalták, hogy az agyból a tüdőbe futó két vagus ideg egyikének jelátvitelének megszakítása a tüdőrák kialakulása előtt jelentős hatással volt a rák kialakulására és növekedésére. Egyes esetekben egyáltalán nem alakultak ki primer daganatok, és egyetlen állat sem tapasztalt áttétet a májba. Ezzel szemben a kontroll állatoknál több tüdődaganat és májáttét alakult ki. A vagus ideg működésének blokkolása a daganatok kialakulása után lelassította a korai stádiumú daganatok növekedését, de csekély hatással volt az előrehaladottabb rákos megbetegedésekre – ami arra utal, hogy az idegi jelátvitel hatása a betegség kezdete és fejlődése során a legfontosabb, és kevésbé fontos a daganat fenntartása szempontjából.
A kutatók ezután megvizsgálták a laboratóriumi egerek agyába beültetett egér- és emberi kissejtes tüdőrák növekedését. Azt találták, hogy az idegsejtek közelében beültetett rákos sejtekből származó daganatok beszivárogtak az idegsejtekbe, és gyorsabban osztódtak, mint az idegsejtekkel kevésbé érintetkező daganatok. Kilenc áttétes kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg agyi biopsziáinak vizsgálata hasonló eredményeket mutatott: Az idegsejtek axonjai keveredtek a rákos sejtekkel, és ezek a sejtek gyorsabban replikálódtak, mint a daganat axonmentes régióiban.
A kutatók ezután az optogenetikának nevezett technikát alkalmazták az élő állatok agykérgében lévő neuronok stimulálására. Az optogenetikát Karl Deisseroth, MD, PhD, a DH Chen professzor, a biomérnöki, pszichiátriai és viselkedéstudományi professzor, valamint a Howard Hughes Orvosi Intézet kutatója fejlesztette ki.
„Amikor stimuláltuk ezeket az idegsejteket, a kéregbe helyezett tüdőrák sokkal nagyobb lett, és mélyebbre hatolt” – mondta Venkatesh. „A további vizsgálatok kimutatták, hogy ennek a növekedésnek egy részét az idegsejtek által a stimulációra válaszul kiválasztott növekedési faktorok indukálják, de nagy részét ezek a funkcionális szinapszisok közvetítik a rákos sejtek és az idegsejtek között.”
A sejtek laboratóriumi edényben történő együttes növesztése azt mutatta, hogy egy olyan gyógyszer, amely blokkolja az idegsejtek elektromos jelek küldésének képességét, lelassította a rákos sejtek növekedési ütemét. Ezenkívül a neuronokkal párhuzamosan növekvő rákos sejtek által expresszált gének kódolták a szinapszis fejlődésében részt vevő fehérjéket, amit a kissejtes tüdőrákos betegek agyából származó tumorbiopsziák is megerősítettek.
Végül az elektronmikroszkóp egyértelműen kimutatta, hogy a rákos sejtek szerkezetileg részt vesznek az idegsejtek szinapszisaiban, és az elektrofiziológiai vizsgálatok megerősítették, hogy a rákos sejtek alpopulációja elektromos áramot generál a membránjain keresztül a partner neuronjainak jelátvitelére válaszul. A szinapszisok közötti jelátvitelt zavaró görcsoldó gyógyszer jelentősen csökkentette a rákos sejtek növekedését és a daganatterhelést kissejtes tüdőrákban szenvedő egerekben a kontroll állatokhoz képest.
„Klinikusként megalázó érzés arra gondolni, hogy a rák milyen sokféle módon kihasználja a beteget, és hogy ennek a kórélettannak még mekkora részét nem ismerjük” – mondta Monje. „A membrán depolarizációját előidéző elektromos kommunikáció valamilyen feszültségérzékeny jelátvitelt vált ki, és olyan módon segíti elő a növekedést, amire onkológusként eddig nem gondoltunk. De most már tudjuk, hogy melyik irányba kell haladnunk, hogy hatékony terápiákat találjunk ezekre a jelenleg gyógyíthatatlan rákos megbetegedésekre.”