Egy új DNS-metilációs eszköz képes feltérképezni a rák evolúcióját
Ahogy az onkológia egyre inkább a precíziós orvoslás felé halad, az EVOFLUx-hoz hasonló eszközök személyre szabottabb útitervet kínálhatnak a diagnózistól a kezelésig.
A Nature -ben megjelent új tanulmány egy olyan alacsony költségű módszert mutatott be, amely a kutatók szerint képes nyomon követni, hogyan fejlődnek a krónikus limfocitás leukémiához (CLL) hasonló rákos megbetegedések az idő múlásával, figyelemmel kísérve a tumor növekedését, a kezeléssel szembeni esetleges ellenállását és az aktuális prognózist.
Az EVOFLUx néven ismert módszer a DNS-metiláció természetes ingadozásait egyfajta molekuláris „vonalkódként” használja fel a tumorok evolúciós történetének rekonstruálásához. A DNS-metiláció befolyásolja a gének aktivitását. Amikor egy gén promóter régiójában (a gén működésének kezdetén) metiláció történik, az általában a gén kikapcsolásához vezet.
Az EVOFLUx közel 2000 nyirokmirigyrák-mintára történő alkalmazásával a kutatók bebizonyították, hogy a megközelítés részletes betekintést enged a tumor dinamikájába, és ezáltal akár a betegség kimenetele is megjósolható.
A technika az ingadozó CpG-helyekre (fCpG-k) összpontosít, amelyek olyan helyek a genomban, ahol a DNS-metiláció az évek során be- és kikapcsolódik. Ezek az ingadozások olyan mintázatokat hagynak maguk után, amelyek tükrözik a daganat származását. A metilációs profilok tömeges elemzésével az EVOFLUx meg tudja becsülni, hogy az adott rák milyen gyorsan nőtt, mikor keletkezett, és hogy az út során jöttek-e létre szubklónok. (A szubklón olyan klón (genetikailag azonos sejt vagy DNS-szegmens), amely egy korábbi klónból származik, és idővel további genetikai mutációkat vagy variációkat kap, különösen a rák összefüggésében.)
Az EVOFLUx-nak csak tömeges metilációs adatokra van szüksége, amelyek a kutatásban és a diagnosztikában már széles körben rendelkezésre állnak, így a genomszekvenálásnál könnyebben hozzáférhetővé válnak. A tanulmány kutatói úgy vélik, hogy ez megnyitja az utat a klinikai alkalmazás előtt.
„Általában DNS-mutációk segítségével vizsgáljuk a sejtek evolúcióját a normális működéstől a rákig. Ezek az új metilációs markerek a korábbi költségek töredékéért több információt nyújtanak, mivel gyorsabban felhalmozódnak” – mondta Diego Mallo, az Arizonai Állami Egyetem Biodesign Center for Biocomputing, Security and Society kutatója. „Az a tény, hogy az ezzel a módszerrel becsült evolúciós paraméterek erős előrejelzői a rák kimenetelének, azt mutatja, hogy képesek leszünk javítani mind a rák kezelését, mind a veszélyeztetett betegek megfigyelését.”
A tanulmányban akut limfoblasztos leukémiában (ALL), CLL-ben, köpenysejtes limfómában (MCL), diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) és myeloma multiplexben szenvedő betegek mintáit elemezték. Az eredmények feltűnő különbségeket mutattak a tumorok fejlődésében. A gyermekkori ALL rendkívül gyors növekedési ütemet, rövidebb evolúciós időtávot és gyorsabb epigenetikai váltást mutatott a felnőttkori limfoid rákokhoz képest. Eközben a CLL lassabb, változatosabb növekedést mutatott, a mutáció nélküli altípusok (U-CLL) gyorsabban terjeszkedtek, mint a mutált formák (M-CLL). Ezek a növekedési ráták nagy pontossággal előre jelezték a kezelésig eltelt időt.
Az MCL altípusai agresszivitásukban különböztek, a hagyományos MCL jelentősen gyorsabban növekedett, mint a nem csomós, indolens változata. A DLBCL-ben a szerény növekedési ráták ellenére nagy effektív tumorméretet figyeltek meg, ami aláhúzza az egyedi evolúciós nyomást ebben az agresszív limfómában.
Fontos, hogy az EVOFLUx-ból származó növekedési ráták független prognosztikai markernek bizonyultak a CLL-ben. Azok a betegek, akiknek a daganata gyorsabban nőtt, hamarabb igényeltek kezelést, és rosszabb volt az általános túlélésük, még akkor is, ha figyelembe vették az olyan bevett markereket, mint a TP53 mutációk és az IGHV-státusz.
Egy 478 betegből álló csoportban a magas származtatott növekedési rátával rendelkezőknél közel négyszer nagyobb volt a korai kezelés megkezdésének kockázata, mint a lassabban növekvő betegségben szenvedőknél. Ezeket az eredményeket egy második független csoportban is validálták.
A módszer fényt derített a Richter-transzformációra is, egy agresszív eltolódásra, amelyen egyes CLL-ek átesnek. A longitudinális minták elemzésével az EVOFLUx kimutatta, hogy a transzformált klónok csírái már évtizedekkel a klinikai diagnózis előtt jelen voltak, ami új lehetőségeket sejtet a korai felismerésre és nyomon követésre.
A csapat arra számít, hogy a megközelítés a limfoid rosszindulatú daganatokon túl széles körben alkalmazható lesz az összes ráktípusban. Mivel a metilációs profilalkotás olcsó és már számos laboratóriumba beépült, az EVOFLUx a jövőben a rákos vizsgálatok rutinszerű részévé válhat.
A tanulmány jelzi a korlátokat is. Az EVOFLUx csak erősen szelektált szubklónokat detektál, és a legjobban jó minőségű metilációs adatokkal működik.