Új molekuláris jelek térképezik fel a gyomorrák kialakulását
A gyomorrák gyakran elváltozások sorozatán keresztül, lépésről lépésre fejlődik ki. Egy felületes gyomorhuruttal kezdődik, majd krónikus atrófiás gyomorhuruton, bélmetaplázián és prekarcinózus elváltozásokon keresztül halad előre, mielőtt rosszindulatúvá válik.
A Helicobacter pylori-fertőzés, amely a nem kardiális gyomorrákok közel 90%-áért felelős, központi szerepet játszik e folyamat elindításában. Bár az eradikációs terápia (a kórokozók kiirtása a szervezetből) csökkenti a kockázatot, a fertőzést és a rák progresszióját összekötő molekulárisszintű folyamatok továbbra is kevéssé ismertek. A korábbi tanulmányok az egyes útvonalakra, például a gyulladásra vagy az immunválaszra összpontosítottak, de hiányzott az integrált szemlélet. E kihívások miatt a H. pylori okozta karcinogenezis molekuláris jellemzőinek mélyebb vizsgálatára van szükség a megelőzés és a kockázat előrejelzése érdekében.
A Pekingi Egyetem Rákkórház és Intézet kutatócsoportja és együttműködő intézményei a Cancer Biology & Medicine folyóiratban 2025. szeptemberében publikálták eredményeiket. A tanulmányban nagyszabású proteomikai profilalkotást és egysejtes transzkriptomikai szekvenálást alkalmaztak a betegség több stádiumát átfogó emberi gyomorszöveteken.
A proteomika fehérjék teljes körű, összetett, minőségi és funkcionális vizsgálata, és az ezt végző molekuláris biológiai illetve sejtbiológiai résztudományág neve. A transzkriptomika a sejt RNS-molekuláinak (transzkriptomjának) vizsgálata. A transzkriptomikai szekvenálás egy olyan eljárás, amely a sejtben lévő összes RNS-molekula (transzkriptom) teljes készletét elemzi, azaz lehetővé teszi a sejt pillanatnyi működésének és az aktívan kifejeződő géneknek a feltérképezését
A kutatók a prospektív követési adatok és a populációs szintű plazma-proteomika integrálásával olyan robusztus fehérje-szignatúrákat fedeztek fel, amelyek a H. pylori-fertőzést a gyomorlézió progressziójával és a rák kockázatával kapcsolják össze. Munkájuk mechanisztikus betekintést és potenciális biomarkereket biztosít a gyomorrák kialakulásának leginkább kitett egyének korai azonosításához.
A vizsgálat során 166, a kínai Linquben, egy magas kockázatú régióban élő egyén és 99 pekingi beteg gyomorszövetmintáit elemezték, és több mint 4200 fehérje profilját készítették el. Ebből az adathalmazból 28 fehérjét validáltak a H. pylori-fertőzés és a gyomorrák kulcsfontosságú markereiként, köztük olyan up-regulated (felfelé szabályozott) fehérjéket, mint az OLFM4 és az ENO1, és olyan down-regulated (lefelé szabályozott) fehérjéket, mint a GSN és az IGFBP2.[1]
135 000 gyomorsejt egysejtes RNS-szekvenálása kimutatta, hogy ezek a fehérjéket kódoló gének stádiumspecifikus expressziós eltolódást mutatnak a normál epitéliumból a bélmetapláziába és végül a rosszindulatú sejtekbe való átmenet során. Az epitélium vagy más néven hámszövet olyan sejtek szorosan zárt rétege, amely a test külső felszínét borítja, valamint a belső szervek üregeit béleli ki. A metaplázia olyan hámsejtelváltozás, amikor a szabályos hám helyén más típusú, de szabályos szerkezetű hámsejt keletkezik. Nem daganatos elváltozás és visszafordítható állapotot jelent, bár fennállásakor magasabb a rák kialakulásának rizikója
A prediktív hasznosság teszteléséhez a csoport egy 15 fehérje szöveti panelt épített, amely rákkockázat szerint rétegezte a betegeket: a legmagasabb kockázatú negyedben lévőknél több mint hétszeresére nőtt a daganatos betegség kialakulásának esélye. Ezeket az eredményeket kiterjesztve egy négy fehérje (OLFM4, ENO1, GSN, IGFBP2) által alkotott keringő panelt validáltak a 48 529 résztvevőt tartalmazó UK Biobank csoportban. A magas kockázatú csoportba tartozó egyéneknél közel négyszer nagyobb valószínűséggel alakult ki gyomorrák, mint a legalacsonyabb kockázatú csoportba tartozóknál. Ezek az eredmények együttesen rávilágítanak egy reprodukálható molekuláris pályára, amely a fertőzés által vezérelt gyomorrák kialakulásának hátterében állhat.
„A szöveti proteomika, az egysejtes szekvenálás és a hosszú távú követési adatok integrálásával sikerült olyan konzisztens fehérjemarkereket azonosítani, amelyek feltérképezik a gyomorrák fokozatos kialakulását. Ezek az eredmények nem csak javítják annak megértését, hogy a H. pylori-fertőzés hogyan alakítja át a gyomor környezetét, hanem hatékony eszközöket is nyújtanak a kockázati rétegzéshez. Az ilyen biomarkerek fontos szerepet játszhatnak a célzott felügyeleti és korai megelőzési programok kialakításában a gyomorrák magas kockázatának kitett populációk számára.” – Dr. Wenqing Li, a tanulmány vezető szerzője
A szövetalapú és keringő fehérje panelek létrehozása ígéretes a gyomorrák megelőzési stratégiák átalakítása szempontjából. Jelenleg az endoszkópos szűrés költséges és invazív, ami korlátozza a széles körű bevezetést, különösen a forráshiányos régiókban. A nem invazív véralapú markerek lehetővé tennék a méretezhető, populációs szintű szűrést, hogy azonosítani lehessen a legsürgősebben követésre szoruló egyéneket. A klinikai alkalmazásokon túlmenően az ebben a tanulmányban azonosított molekuláris jelek rávilágítanak a fertőzés okozta rák alapvető biológiájára, és potenciális gyógyszercélpontokat kínálnak a terápiás beavatkozáshoz. Ahogy ezeket a biomarkereket tovább validálják, olyan precíziós gyógyászati megközelítések alapját képezhetik, amelyek a gyomorrák kialakulását a legkorábbi stádiumban megállítják.
(Forrás: msn.com/en-gb/science)
[1] A felszabályozott fehérje olyan fehérjét jelent, amelynek termelése vagy aktivitása megnövekedett, jellemzően valamilyen ingerre vagy feltételre adott válaszként, ami a megfelelő génexpresszió magasabb szintjéhez és nagyobb funkcionális teljesítményhez vezet. Ez lehet a sejt védelmi mechanizmusa a stresszhez való alkalmazkodáshoz, vagy válasz a külső jelekre, ami azt eredményezi, hogy a fehérjéből több szintetizálódik és áll rendelkezésre a szerepének betöltéséhez.
A leszabályozott fehérje olyan fehérje, amelynek a sejt csökkentette a termelését, ami azt jelenti, hogy a fehérjéből kevesebb készül vagy van jelen a sejtben. Ez a csökkenés történhet egy ingerre adott válaszként, például egy hormon vagy gyógyszer túlzott expozíciójára, ami csökkenti a sejt érzékenységét és fenntartja a normál sejtállapotot. A down-reguláció bekövetkezhet a génexpresszió csökkenése, a fehérje fokozott lebomlása vagy a sejtfelszínen lévő receptorok számának csökkenése révén.