A genetika komplexitásának elismerése javíthatja és személyre szabhatja az orvoslást
Szerző: Santhosh Girirajan Professor of Biochemistry, Molecular Biology and Genomics, Penn State
A genetikai öröklődés egyszerűnek tűnhet: Egy gén okoz egy tulajdonságot vagy egy adott betegséget. Amikor az orvosok a genetikát használják, általában azért teszik, hogy megpróbálják azonosítani a betegséget okozó gént, hogy segítsenek a diagnózis és a kezelés irányításában. A legtöbb egészségügyi állapot esetében azonban a genetika sokkal bonyolultabb, mint ahogyan azt a klinikusok jelenleg a diagnózis, a tanácsadás és a kezelés során vizsgálják.
A DNS-ed több millió genetikai változatothordoz, amelyeket a szüleidtől örökölsz, vagy véletlenül alakulnak ki. Vannak közös variánsok, amelyek sok emberben közösek. Mások ritka variánsok, amelyek nagyon kevés embernél fordulnak elő, vagy akár csak egyetlen családban. Ezek a variánsok együttesen alakítanak ki téged – a látható tulajdonságoktól kezdve, mint a magasság vagy a szemszín, egészen az olyan egészségügyi állapotokig, mint a cukorbetegség vagy a szívbetegség.
A Cell című folyóiratban nemrég közzétett kutatásunkban a csoportommal azt találtuk, hogy egy olyan genetikai mutációt, amely részt vesz az olyan idegrendszeri fejlődési és pszichiátriai betegségekben, mint az autizmus és a skizofrénia, több más genetikai variáns is befolyásol, megváltoztatva ezen állapotok kialakulását. Eredményeink alátámasztják azt az elképzelést, hogy az egyes génekre való összpontosítás helyett a teljes genom figyelembe vétele betekintést nyújtana abba, hogy a kutatók hogyan értik meg, mi tesz valakit genetikailag hajlamossá bizonyos betegségekre, és hogyan alakulnak ki ezek a betegségek.
Elsődleges és másodlagos variánsok
Bizonyos ritka variánsok önmagukban is okozhatnak problémákat, mint például a sarlósejtes vérszegénységet és a cisztás fibrózist okozó genetikai mutációk. Sok esetben azonban az, hogy valakinél valóban kialakulnak-e a betegség tünetei, attól függ, hogy mi történik még a genomban.
Míg egy elsődleges variáns kiválthat egy betegséget, a másodlagos variánsok megváltoztathatják a betegség kialakulásának és előrehaladásának módját. Gondoljunk erre úgy, mint egy dalra: A dallam (elsődleges variáns) a dal fő része, de a basszusgitáros és a dobos (másodlagos variánsok) megváltoztathatják a dallamot és a ritmust.
Ezért tűnhet két azonos genetikai mutációval rendelkező ember olyan különbözőnek. Az egyiknek súlyos tünetei lehetnek, a másiknak enyhe, a harmadiknak pedig egyáltalán nincsenek. Ezek a variációk még ugyanazon a családon belül is előfordulhatnak. Ez a jelenség, amelyet változó expresszivitásnak nevezünk, az egy személyben lévő másodlagos variánsok különbségeiből adódik. A legtöbb esetben ezek a variánsok felerősítikaz elsődleges mutáció hatásait. Az elsődleges variánson felül a másodlagos variánsok nagyobb száma általában súlyosabb betegséghez vezet.
Néha egy elsődleges és egy másodlagos variáns együttesen két különböző rendellenességet okozhat ugyanabban a személyben, mint például a Prader-Willi-szindróma és a Pitt-Hopkins-szindróma. Máskor a másodlagos variánsoknak önmagukban nincs nyilvánvaló hatásuk, de együttesen befolyásolhatják, hogy egy betegség megjelenjen-e és hogyan, még elsődleges variáns hiányában is. Ez a gyermekek szívbetegségének kialakulásában is megfigyelhető.
A kromoszóma hiányzó darabjának megismerése
Csoportommal egy olyan genetikai változást vizsgáltunk, amelyet 16p12.1 deléciónak neveznek, amikor a 16-os kromoszóma egy kis darabja hiányzik. A kutatók ezt a mutációt összefüggésbe hozták a fejlődési elmaradással, az értelmi fogyatékossággal és az olyan pszichiátriai betegségekkel, mint a skizofrénia. A legtöbb gyermek mégis olyan szülőtől örökli ezt a genetikai változatot, akinek tünetei enyhébbek, eltérőek, vagy néha egyáltalán nincsenek tünetek.
Hogy megértsük, miért történik ez, 124 családból származó 442, ezt a genetikai mutációt hordozó személyt elemeztünk. Azt találtuk, hogy a 16-os kromoszóma ezen darabját nélkülöző gyermekek a genom más részein több másodlagos variánssal rendelkeztek, mint a hordozó szüleik. Ezek a másodlagos variánsok sokféle formát öltöttek, beleértve a DNS-ük kisebb változásait és nagyméretű deléciókat, duplikációkat és bővítéseket.
A másodlagos variánsok mindegyik típusa különböző egészségügyi kimenetelekkel volt összefüggésben. Egyesek kisebb fejmérettel és csökkent kognitív funkciókkal álltak összefüggésben, míg mások a pszichiátriai vagy fejlődési tünetek magasabb arányához járultak hozzá. Ez arra utal, hogy míg a 16p12.1 deléció érzékenyebbé teszi a genomot az idegrendszeri fejlődési rendellenességekre, az, hogy milyen tünetek jelentkeznek, attól függ, hogy milyen más variánsok vannak jelen.
A történet még összetettebbé válik, ha figyelembe vesszük, hogy a gyermekek nemcsak az egyik szülőtől öröklik a 16p12.1 deléciót, hanem mindkét szülőtől másodlagos variánsokat is örökölnek.
A csoportommal azt találtuk, hogy az ezzel a genetikai mutációval rendelkező szülő tünetei gyakran megegyeznek a házastárséval. Például egy 16p12.1 delécióval rendelkező szülőnek, aki szorongás vagy depresszió jeleit mutatja, nagyobb valószínűséggel van olyan partnere, akinél szintén jelentkeznek ezek a tünetek. Ez az asszortatív párosodásnak nevezett minta azt jelenti, hogy amikor az egymást átfedő genetikai kockázatokkal rendelkező szülőknek gyermekeik születnek, ezek a kockázatok kombinálódhatnak és felhalmozódhatnak.
Generációk során a másodlagos variánsok halmozódása olyan gyermekekhez vezethet, akiknek súlyosabb tünetei vannak, mint a szüleiknek.
Elfogultságok a genetikai kutatásban
A másodlagos variánsok tudományos megértésének egyik oka, hogy a genetikai kutatások gyakran attól függenek, hogy kiket toboroznak a vizsgálatokban való részvételre, és hogyan toborozzák őket a kutatók.
A legtöbb tanulmány egy adott betegségben szenvedő betegeket toboroz. A genetikai klinikákról toborzott családok gyermekei általában a betegség súlyos változataiban szenvednek. Ha a vizsgálatok csak a leghevesebb tünetekkel rendelkező betegekre összpontosítanak, a kutatók túlbecsülhetik az elsődleges változatok hatásait, és figyelmen kívül hagyhatják a másodlagos változatok finomabb szerepét a betegség kialakulásában.
Ha azonban a kutatók az általános népességből – mondjuk egy nagy bevásárlóközpontból toborzott embereket – választanának ki, akkor egyesek ugyanezt az elsődleges variánst hordoznák, de sokkal enyhébb tünetekkel vagy azok egyáltalán nem jelentkeznének. Ez a változatosság lehetővé teszi a kutatók számára, hogy jobban feltárják, hogyan hatnak egymásra a genom különböző részei, és hogyan befolyásolják a betegség kialakulását.
A mi vizsgálatunkban például azt találtuk, hogy a 16p12.1 delécióval rendelkező, az általános népességből toborzott emberek gyakran enyhébb tünetekkel és a másodlagos variánsok eltérő mintázatával rendelkeztek, mint azok, akiket egy klinikán toboroztak.
A genetika komplexitásának elfogadása
A determinisztikus szemlélet helyett, ahol egy mutáció egy kimenetelnek felel meg, egy összetettebb modell figyelembe veszi azt a tényt, hogy az, hogy egy betegség kialakul-e és hogyan alakul ki, a különböző genetikai variánsok és a környezet kölcsönhatásától függ. Ez hatással van arra, hogy a genetikát hogyan használják a klinikumban.
Jelenleg egy gyermeknél, akinek a tesztje pozitív egy genetikai variánsra, diagnosztizálhatnak egy olyan betegséget, amely az adott mutációhoz kapcsolódik. A jövőben az orvosok a gyermek szélesebb körű genetikai profilját is megvizsgálhatják, hogy jobban megjósolhassák fejlődési pályáját, pszichiátriai kockázatát vagy a terápiákra adott válaszát. A családoknak reálisabb képet adhatnának arról, hogy gyermeküknél milyen valószínűséggel alakul ki betegség, ahelyett, hogy azt feltételeznék, hogy minden azonos genetikai variánssal rendelkező személynél ugyanaz lesz a kimenetel.
Ez a tudomány még mindig kialakulóban van. Nagyobb és változatosabb adathalmazokra és olyan modellekre van még szükség, amelyek jobban meg tudják ragadni a genetikai variánsok és a környezeti tényezők finom hatásait. Az azonban már világos, hogy a másodlagos variánsok jelentősége nem másodlagos.
Ha elfogadjuk ezt az összetettséget, akkor úgy vélem, hogy a genetika közelebb kerülhet végső ígéretéhez: nem csak azt magyarázza meg, hogy miért alakul ki betegség, hanem azt is megjósolja, hogy ki a leginkább veszélyeztetett, és személyre szabottan gondoskodik az egyes emberekről.