A kínai gyógynövénykivonat, a tetrandrin új utakat nyit a gyógyszerkutatásban
A Prof. Ben Ko Chi-bun, a Műegyetem Alkalmazott Biológiai és Kémiai Technológiai Tanszék docense által vezetett kutatócsoport felfedezte a Stephania tetrandra kínai gyógyászatból származó vegyület, a tetrandrin kritikus hatásmechanizmusát. Munkájuk megnyitja az utat a vírusfertőzések és az olyan neurodegeneratív rendellenességek, mint az Alzheimer- és a Parkinson-kór innovatív kezelése előtt. Az eredményeiket a Nature Communications című szaklapban tették közzé „A tetrandrin LIMP-2 függő és szfingozin által közvetített mechanizmuson keresztül szabályozza a NAADP által közvetített kalcium jelátvitelt” című tanulmányban.
Egy speciálisan tervezett fotoaffinitási szondát más fejlett eszközökkel együttesen alkalmazva a tetrandrin sejtszintű célpontjának vizualizálására, a kutatócsoport megállapította, hogy a tetrandrin képes a LIMP-2-t célba venni, hogy megváltoztassa a lizoszomális kalciumfelszabadulást.
A lizoszomális kalcium (Ca2+) felszabadulás a kalciumionok szabályozott kilépése a lizoszómából, egy sejtorganellából, a citoplazmába. Ez a folyamat, amelyet specifikus lizoszomális kalciumcsatornák közvetítenek, a sejtszignálok létfontosságú része, amely olyan folyamatokat befolyásol, mint az autofágia, a membránok ingerlékenysége, sőt, ha szabályozatlanul működik, akár a sejthalálhoz is hozzájárulhat.
A tetrandrin, a hagyományos kínai gyógyászatban (Traditional Chinese Medicine, TCM) használt Stephania tetrandra gyökeréből izolált vegyület, korábbi vizsgálatokban ígéretesnek bizonyult az Ebola-vírus fertőzés elleni küzdelemben. A pontos hatásmechanizmusa azonban tisztázatlan maradt.
A Hongkongi Műszaki Egyetem (PolyU) kutatói felfedezték, hogy a tetrandrin a szfingozin – a sejtek jelzéseihez nélkülözhetetlen lipidmolekula – szállításának gátlásával és a kalciumcsatornák gátlásával fejti ki hatását. Vizsgálódásuk során első ízben tárták fel a tetrandrin kritikus mechanizmusát, ami új utakat nyit a gyógyszerkutatás és egyes betegségek kezelése előtt.
A tetrandrin erős vírusellenes, gyulladáscsökkentő és rákellenes tulajdonságairól ismert. Kimutatták, hogy gátolja a nikotinsav-adenin-dinukleotid-foszfát (NAADP) által közvetített kalcium-kiáramlást, ezáltal elnyomja az Ebola-vírus aktivitását.
A tudósok régóta úgy vélik, hogy a tetrandrin farmakológiai hatását a kalciumcsatornák közvetlen blokkolásával és a kalcium felszabadulásával váltja ki, amely a sejtfunkciók és a fiziológia kulcsfontosságú szabályozója, beleértve az immunválaszt, az anyagcserét, az agyi és neuronfunkciókat és a vírusszaporodást.
Felfedezték, hogy a kalciumcsatornák közvetlen megcélzása helyett a tetrandrin a lizoszóma 2-es típusú lizoszomális integrálmembrán-fehérjéhez (LIMP-2) kötődik a lizoszómán – a sejt metabolikus központján -, és blokkolja a szfingozin kiürülését belőle.
A kutatócsoport megállapította továbbá, hogy a sejtekben lévő szfingozin mennyisége szabályozza a kalciumcsatornák aktivitását : minél kevesebb szfingozin szabadul fel, annál kevesebb kalcium jut be a sejtekbe. Ezzel a felfedezés azt jelenti, hogy a tetrandrin azáltal használható fel a vírusok – például az Ebola és a COVID-19 – túlélése és szaporodása szempontjából kritikus folyamatok megzavarására hogy a LIMP-2-t célozza a lizoszomális kalciumfelszabadulás megváltoztatására.
Ezek az eredmények rávilágítanak a lizoszómákkal kapcsolatos mechanizmusokra, mint a gyógyszerkutatás új határterületére , új stratégiákat kínálva a kalcium egyensúlyhiánya által okozott betegségek kezelésére, beleértve az olyan neurodegeneratív rendellenességeket, mint az Alzheimer- és a Parkinson-kór, valamint bizonyos áttétes rákos megbetegedéseket.
Prof. Ko elmondta: „Ez az első alkalom, hogy a LIMP-2 kalcium-jelátvitelben betöltött funkcióját feltárták. A sejtbiológia szempontjából tanulmányunk a NAADP által szabályozott kalciumszignalizáció egy teljesen új útját tárta fel a LIMP-2 és a szfingozin révén. A vírusellenes kezelés szempontjából a tanulmány azonosította a LIMP-2-t, mint a tetrandrin kulcsfontosságú célpontját az Ebola-vírusfertőzés kezelésében, és szélesebb körben alkalmazható más vírusellenes terápiákban is.”
A tetrandrin biológiai mechanizmusának megvilágítása során a kutatócsoport olyan technológiai platformot fejlesztett ki, amely a fotoaffinitási szondát és a multi-omikai elemzést kombinálja.
A multi-omikai elemzés olyan kutatási megközelítés, amely integrálja a különböző biológiai adatkészleteket a különböző „molekulákból”, például a genomból, a transzkriptomból, a proteomból és a metabolizmusból, hogy a komplex biológiai folyamatok és betegségek átfogóbb megértését biztosítsa. A biológiai információk e különböző rétegeinek együttes vizsgálatával a kutatók új biomarkereket fedezhetnek fel, megérthetik a betegség mechanizmusait, és hatékonyabb kezeléseket fejleszthetnek ki.
Ez a platform nemcsak a természetes termékek biológiájának vizsgálatát könnyíti meg, hanem lehetővé teszi a kutatók számára más természetes vegyületek, különösen a TCM-ből származó vegyületek molekuláris célpontjainak azonosítását is.
A modern analitikai technikák és a TCM integrálásával modernizálja a természetes anyagok használatát és bővíti terápiás potenciáljukat a legnagyobb kihívást jelentő betegségek elleni küzdelemben, támogatva az innovatív gyógyszerek fejlesztését. A kutatás újradefiniálja, hogy a természetes vegyületek, mint például a tetrandrin, hogyan alkalmazhatók a modern terápiás stratégiákban.