A mesterséges immunsejtek elkerülik a kilökődést a rákterápiában
Az egyik legújabb fegyver, amelyet a tudósok kifejlesztettek a rák ellen, egyfajta mesterséges immunsejt, amelyet CAR-NK (chimeric antigen-receptors-natural killer, természetes gyilkos) sejteknek neveznek. A CAR T-sejtekhez hasonlóan ezek a sejtek is programozhatók a rákos sejtek megtámadására. Az MIT és a Harvard Medical School kutatói most olyan új módszert találtak ki a CAR-NK sejtek tervezésére, amely meggátolja, hogy a beteg immunrendszere kilökje őket, ami sajnos a hasonló típusú kezelések gyakori velejárója.
Ez az előrelépés megkönnyítheti a készen kapható CAR-NK sejtek kifejlesztését is, amelyeket a diagnózis után azonnal megkaphatnak a betegek. A CAR-NK vagy CAR T-sejtek tervezésének hagyományos megközelítése általában több hetet vesz igénybe.
„Az új módszer lehetővé teszi számunkra, hogy a CAR-NK sejtek egylépéses tervezését végezzük, elkerülve a gazda T-sejtek és más immunsejtek kilökődését. Ráadásul hatékonyabban pusztítják a rákos sejteket, és biztonságosabbak is a normál környezet számára” – mondja Jianzhu Chen, az MIT biológia professzora, a Koch Integratív Rákkutató Intézet tagja és a Nature Communications folyóiratban megjelent tanulmány egyik vezető szerzője.
Az immunrendszer kikerülése
Az NK-sejtek a szervezet természetes immunvédelmének kritikus részét képezik, és elsődleges feladatuk a rákos, illetve a vírussal fertőzött sejtek felkutatása és elpusztítása. Az egyik sejtölő stratégiájuk, amelyet a T-sejtek is használnak, a degranulációnak nevezett folyamat. Ezen a folyamaton keresztül az immunsejtek felszabadítják a perforin nevű fehérjét, amely lyukakat üthet egy másik sejten, hogy sejthalált idézzen elő.
A rákos betegek kezelésére szolgáló CAR-NK sejtek létrehozásához az orvosok először vérmintát vesznek a betegtől. Az NK-sejteket izolálják a mintából, hogy expresszálják a kiméra antigénreceptornak (CAR) nevezett fehérjét, amely a rákos sejteken található specifikus fehérjék megcélzására tervezhető.
Ezután a sejtek több hétig szaporodnak, amíg kellő mennyiség lesz ahhoz, hogy érdemes legyen visszajuttatni a beteg szervezetébe. Hasonló megközelítést alkalmaznak a CAR T-sejtek létrehozására is. Számos CAR T-sejtes terápiát hagytak már jóvá vérrák, például limfóma és leukémia kezelésére, de a CAR-NK kezelések még mindig klinikai vizsgálatok alatt állnak.
A mesterséges sejtek populációjának terápiához szükséges mennyiségű növekedése,sokáig tart, és ezek a sejtek nem is biztos, hogy olyan életképesek, mint az egészséges embertől származó sejtek, a kutatók alternatív megközelítést vizsgáltak: egészséges donortól származó NK-sejtek felhasználását.
Az ilyen sejteket előzetesen is nagy mennyiségben lehet tenyészteni, így készen állnak, amikor szükség van rájuk. Ezeknek a sejteknek azonban az a hátránya, hogy a recipiens immunrendszere idegennek tekintheti őket, és megtámadhatja őket.
Az új kutatás során az MIT csapata arra törekedett, hogy megtalálja a módját, hogyan segítsen az NK-sejteknek „elrejtőzni” a beteg immunrendszere elől. Az immunsejtek kölcsönhatásainak vizsgálatával kimutatták, hogy az NK-sejtek képesek elkerülni a gazda T-sejt választ, ha nem hordoznak HLA 1. osztályú fehérjéknek nevezett felszíni fehérjéket. Ezek a fehérjék, amelyek általában az NK-sejtek felületén expresszálódnak, támadást válthatnak ki a T-sejtektől, ha az immunrendszer nem ismeri fel őket sajátjaiként.
Ennek kihasználása érdekében a kutatók úgy tervezték meg a sejteket, hogy expresszálják a siRNS (rövid interferáló RNS) szekvenciáját, amely megzavarja a HLA 1. osztály génjeit. Ők szállították a CAR gént, valamint a PD-L1 vagy az egyláncú HLA-E (SCE) génjét is. A PD-L1 és az SCE olyan fehérjék, amelyek hatékonyabbá teszik az NK-sejteket azáltal, hogy felforgatják a rákos sejtek elpusztításában részt vevő géneket.
Mindezek a gének azonos DNS-részen, vannak, ami megkönnyíti a donor NK-sejtek immunelkerülő CAR-NK sejtekké történő átalakítását. A kutatók ezt a konstrukciót használták CAR-NK sejtek létrehozására, amelyek a CD-19 nevű fehérjét célozzák meg, amely gyakran megtalálható a limfómás betegek rákos B-sejtjein.
Szabadjára engedett NK-sejtek
Azok az egerek, amelyek az új konstrukció szerinti CAR-NK sejteket kaptak, legkevesebb három hétig fenntartották az NK-sejtpopulációt, és az NK-sejtek szinte teljesen meg tudták szüntetni a rákot ez alatt az idő alatt ezekben az egerekben. Azokban az egerekben, amelyek genetikai módosítás nélküli NK-sejteket, vagy csak CAR génnel rendelkező NK-sejteket kaptak, a gazdaszervezet immunsejtjei megtámadták a donor NK-sejteket. Ezekben az egerekben az NK-sejtek két héten belül elpusztultak, és a rák továbbra is terjedt.
A kutatók azt is megállapították, hogy ezek a tervezett CAR-NK sejtek sokkal kisebb valószínűséggel indukálják a citokinvihar-szindrómát, az immunterápiás kezelések gyakori mellékhatását, amely életveszélyes szövődményeket okozhat.
A CAR-NK sejtek potenciálisan jobb biztonsági profilja miatt Chen arra számít, hogy végül a CAR-T sejtek helyett is felhasználhatók lesznek. „Bármely CAR-NK sejt esetében, amely jelenleg fejlesztés alatt áll a limfóma vagy más típusú rák megcélzására, lehetővé kell tenni azok adaptálását az ebben a tanulmányban kifejlesztett konstrukció hozzáadásával” – mondja.
A kutatók most azt remélik, hogy klinikai vizsgálatot végezhetnek ezzel a megközelítéssel a Dana-Farber kollégáival együttműködve. Egy helyi biotechnológiai céggel is együttműködnek a CAR-NK sejtek tesztelésén a lupus kezelésére, egy autoimmun betegségre, amely az immunrendszert egészséges szövetek és szervek megtámadására készteti.