Miért az APOE4 gén a legveszélyesebb Alzheimer-kór kockázati tényező?
Ma több mint hatmillió amerikai él Alzheimer-kórral, és várhatóan további milliókat diagnosztizálnak majd a következő évtizedekben. Magyarországon az Alzheimer-kór mintegy negyedmillió embert érint, de erősen aluldiagnosztizált, mert sokan összetévesztik az öregedéssel.
A tudósok évek óta nagy hangsúlyt fektetnek az agyban lévő ragadós csomókra, az úgynevezett amiloid plakkokra. Ezek az A-béta nevű fehérje gumiszerű lerakódásai az idegsejtek között alakulnak ki, és a betegség egyik jellemzőjének tekinthetők. Mivel ezek a plakkok már évekkel a memória hanyatlása előtt megjelennek, számos új gyógyszert terveztek az eltávolításukra. Bár néhány ilyen gyógyszer képes csökkenteni a plakkok felhalmozódását, a tünetek nem javultak drámaian, így a kutatók új magyarázatokat és új kezelési módokat keresnek.
Az egyik ígéretes út a génjeinket érinti. A Stanfordon Dr. Mike Greicius neurológus által vezetett csoport az APOE nevű gén szerepét vizsgálja. Ennek a génnek több változata létezik, és az, hogy melyiket örököljük, drámaian befolyásolhatja az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát. Az APOE3 variáns a leggyakoribb, és a legtöbb ember két példányt hordoz belőle – egy-egy példányt mindkét szülőtől. Egy másik változat, az APOE2 ritka, de úgy tűnik, hogy véd az Alzheimer-kór ellen. Aztán ott van az APOE4, az aggodalomra okot adó változat. Az APOE4 egy példányának hordozása megduplázza vagy megháromszorozza az Alzheimer-kór kockázatát ahhoz képest, mintha valaki két APOE3-variánst hordozna. Két APOE4 birtoklása akár tízszeresére is növelheti a kockázatot. Az európai felmenők közül körülbelül minden negyedik ember hordozza az APOE4 legalább egy példányát, és az ebből a csoportból származó Alzheimer-kóros betegek több mint felénél megjelenik.
Az APOE4 azt is befolyásolja, hogy mikor kezdődnek a tünetek. A variánssal rendelkező embereknél jellemzően öt-tíz évvel korábban alakul ki a memóriavesztés, mint azoknál, akiknél nem fordul elő. De a történet nem egyszerű. A kockázat a származástól, sőt a nemtől függően is változik. Az APOE4-változatot hordozó japánok például különösen nagy kockázatnak vannak kitéve, míg az afrikai származásúak kevésbé érintettek. Az európai származású nők körében az APOE4 egy példányának hordozása jelentősen növeli a kockázatot, míg a férfiaknál ez a hatás kisebb. A tudósok az 1990-es évek óta tudják, hogy az APOE4 összefügg az Alzheimer-kórral, de hogy pontosan miért, az rejtély maradt.
Az APOE egy fehérjét, az ApoE-t állítja elő, amely a zsírokat és a koleszterint szállítja a szervezetben és az agyban. Az immunvédelemben is szerepet játszhat. A közelmúltig azonban nem volt világos, hogy az ApoE4 egyszerűen csak gyengébben végzi-e a feladatát, vagy pedig aktívan káros.
Greicius és kollégái figyelemre méltó nyomra bukkantak. Egy több mint 56 000 embert tartalmazó nagy adatbázisban két olyan idős felnőttet azonosítottak, akik hibás APOE4 gént örököltek, amely egyáltalán nem képes az ApoE4 fehérjét előállítani. Mindketten hordoztak egy normális APOE3 gént is. Annak ellenére, hogy a hetvenes és kilencvenes éveik végén jártak, egyikük sem mutatta a kognitív hanyatlás jeleit. Valójában az agyuk szokatlanul egészségesnek tűnt, nem volt rajta amiloid plakk felhalmozódás.
Ez a felfedezés arra utal, hogy az ApoE4 nem csak alulteljesít, hanem valójában mérgező is lehet. Az APOE4-ben szenvedő emberek talán jobban járnak, ha nem termelnek a fehérjéből semmit, mintha normális mennyiséget termelnének. Ez megfordítja a tudományos vitát, és új irányba tereli a gyógyszerfejlesztést. Ahelyett, hogy az ApoE4 aktivitását próbálnák növelni, a kutatóknak inkább a csökkentésének módjait kell megtalálniuk.
A kihívást az jelenti, hogy az ApoE fehérjék fontos munkát végeznek a szervezetben, különösen a koleszterinszint szabályozásában. Teljes leállításuk komoly problémákat okozhatna. Greicius szerint azonban lehetséges lehet az ApoE4 szintjének biztonságos csökkentése anélkül, hogy a fehérjét teljesen kiiktatnák. A vizsgálatában részt vevő két személy – akiknek egy hibás APOE4 és egy normális APOE3 másolata volt – egészsége azt sugallja, hogy az ApoE4 csökkentése megvédheti az agyat anélkül, hogy károsítaná a szívet vagy más szerveket.
Az eredmények arra is rávilágítanak, hogy a genetika nemcsak az Alzheimer-kór kockázatát, hanem a legjobb kezelési módot is meghatározhatja. Egy gyógyszer, amely az APOE3-mal rendelkezőknél beválik, nem biztos, hogy az APOE4-gyel rendelkezőknél működik. A személyre szabott orvoslás lehet az Alzheimer-kór kezelésének jövője, ahol a terápiákat az adott személy genetikai profiljához igazítják.
Egyelőre nincs egyszerű módja az APOE4 elkerülésének. Ez a genetikai lottó része. De a tudósok remélik, hogy a működésének megértésével és annak megértésével, hogy miért növeli a kockázatot, olyan kezeléseket fejleszthetnek ki, amelyek semlegesíthetik káros hatásait.
Ez az új kutatási irányvonal reménysugarat jelent az Alzheimer-kór elleni hosszú küzdelemben. Azt sugallja, hogy a betegség egyik legerősebb genetikai rizikófaktorának megcélzásával az orvosok egy napon lelassíthatják vagy akár meg is előzhetik a betegség pusztító hatásait.