Az örökletes betegségek új gyógyszeres terápiájának lehetősége
A Science-ben megjelent tanulmány egy, a genetikai mutációk öröklődésében szerepet játszó sejtszintű mechanizmust tár fel. A cikk egy lehetséges kezelésre is rámutat, amely csökkentheti annak kockázatát, hogy a csecsemők súlyos, gyógyíthatatlan mitokondriális betegséggel szülessenek.
A csoport eredményei szerint a mutációk átörökítése egy olyan folyamatot foglal magában, amely gátolja a mutáns mitokondriumok eltávolítását, miközben növeli számukat a sejtekben. Ez megmagyarázza, hogy ezek a variánsok hogyan menekülnek meg a szelekció elől, és hogyan okozhatnak betegségeket a jövőben.
A mitokondriumok minden sejtben a fő energiaforrások, és saját DNS-sel rendelkeznek. Röviddel a megtermékenyítés után az embriónak már van egy minőségellenőrző rendszere, amely eltávolítja a hibás mitokondriumokat. Ezt a folyamatot mitofágiának nevezik. E folyamat során az ubikvitin nevű fehérje markerként működik, amely a módosult molekulákat megsemmisítésre irányítja.
A mitofágia fenntartja a harmóniát a mitokondriális DNS (mtDNS) és a nukleáris DNS között, biztosítva a kettő közötti kompatibilitást. Mivel azonban az mtDNS körülbelül 15-ször nagyobb arányban mutálódik, mint a nukleáris genom, ez kihívást jelent a szimbiózisuk számára.
Az USP30 (ubikvitin-specifikus proteáz 30) enzim úgy hat az ubikvitinre, hogy blokkolja azt, és megakadályozza a címkézést, ami akadályozza az eltávolítást. Az USP30 egyensúlyhiányát számos betegséggel, többek között mitokondriális és neurodegeneratív betegségekkel hozták összefüggésbe. A mutációk nagymértékű felhalmozódása inkompatibilitást eredményez, ami mitokondriális diszfunkciót és negatív egészségügyi hatásokat okoz. Ez a folyamat jól dokumentált a tudományos irodalomban.
Vannak azonban enyhébb mutációk is, amelyek szintén betegséget okoznak, de észrevétlenül maradnak, és nem tűnnek el a sejtekből. Ez az összetett mechanizmus kevéssé ismert.
Az eredmények
A kutatók most in vivo (a szervezetben) kimutatták, hogy a sejtek az mtDNS-mutációkra az ubikvitin markerhatásának deaktiválásával reagálnak, ahelyett, hogy új bioszintetikus útvonalakat aktiválnának. A tudósok egerek segítségével felfedezték, hogy a mutációkat a megtermékenyítést követő első napokban azért nem érzékelik, mert az USP30 túlműködik, ami megakadályozza, hogy az ubikvitin jelölje a hibás mitokondriális DNS-t, és gátolja annak eltávolítását. Ez a mitokondriumok tömegének és genomjának növekedését eredményezi, ami lehetővé teszi a betegségeket okozó mutációk átadását.
A tanulmány szerint a csoport kimutatta, hogy az USP30 működésének megakadályozása a 39-es inhibitor vegyület (CMPD39) segítségével eliminációs ablakot hoz létre a megváltozott mitokondriális DNS számára röviddel a megtermékenyítés után. Ebben az időszakban az embrió természetes módon eliminálja az apai mitokondriumokat. A nukleáris DNS-től eltérően, ahol a gyermekek mindkét szülőtől fele-fele arányban öröklik, az mtDNS kizárólag az anyától öröklődik.
A tanulmányban a tudósok két lehetőséget javasoltak: az in vitro megtermékenyítés utáni korai embriók kezelését, hogy a beültetés előtt csökkentsék a magas mutációs terheléssel rendelkező sejtek számát, valamint az USP30 terápiás célzását a ritka örökletes betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek körülbelül minden nyolcezer emberből egyet érintenek.
„A mitokondriális betegségek pusztító fogyatékosságokat okozhatnak, sőt egyes családoknál még a gyermekvállalást is megakadályozhatják. Az Egyesült Királyságban jóváhagyták az in vitro megtermékenyítés egy új formáját, amely megakadályozhatja átvitelüket, de ezen kívül nincs módunk megelőzni ezeket a betegségeket, és kevés kezelés áll rendelkezésre” – mondta Patrick Chinnery, a Cambridge-i Egyetem neurológia professzora, a cikk levelező szerzője. „Felfedezésünk egy lehetséges új gyógyszeres terápia felé mutat, amely a jövőben segíthet megállítani ezeket a betegségeket, lehetővé téve a családok számára, hogy egészséges gyermekeik legyenek.”
A közelmúltban a Newcastle-i Egyetem kutatócsoportja sikeresen végzett egy innovatív in vitro megtermékenyítési technikát, amelynek során az anyák mutáns mitokondriális DNS-ét egészséges donoroktól származó mitokondriumokkal helyettesítették. A kezelést mitokondriális pótló terápiának nevezték el. Nyolc baba – négy fiú és négy lány – született, akik védettek lehetnek a mitokondriális betegségektől. Az eredményeket a New England Journal of Medicine folyóiratban tették közzé.
„Tudjuk, hogy ez a mitokondriumpótlással járó technika ellentmondásos, és egyelőre csak Angliában és Ausztráliában engedélyezték. Kutatásunkkal megmutatjuk, hogy vannak más, elsősorban farmakológiai lehetőségek is az embrió kezelésére és az ilyen típusú betegségek átörökítésének megelőzésére” – tette hozzá Marcos Roberto Chiaratti, a São Carlos-i Szövetségi Egyetem (UFSCar) Genetikai és Evolúciós Tanszékének professzora, a Science-ben megjelent cikk egyetlen brazil szerzője.
Milyen betegségek előzhetők meg az új módszerrel?
A mitokondriális betegségek olyan öröklött anyagcserezavarok, amelyek a mitokondriumok működését befolyásolják, és potenciálisan olyan létfontosságú szervek károsodásához vezethetnek, mint az agy és a szív. A leggyakoribbak közé tartozik a Leber-féle örökletes optikai neuropátia (LHON), a Leigh-szindróma és a MELAS (mitokondriális enkefalopátia, tejsavas acidózis és stroke-szerű epizódok).
Attól függően, hogy mely sejtek érintettek, a tünetek a növekedési problémáktól és a kognitív fejlődési késedelmektől az izomgyengeségig, fájdalomig, látás- és/vagy halláskárosodásig és görcsrohamokig terjedhetnek.
Bár ezekre a betegségekre nincs specifikus kezelés, néha gyógyszeres kezelést alkalmaznak a tünetek kontrollálására. A diagnózis gyakran összetett, és a beteg klinikai adatainak részletes elemzését, valamint más típusú vizsgálatokat, például izombiopsziát, biokémiai elemzéseket és genetikai-molekuláris vizsgálatokat igényel.