Hogyan hatnak az agyra az Alzheimer-kór kockázati génjei?
A tudósok több száz olyan gént azonosítottak, amelyek növelhetik az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát, de ezeknek a géneknek az agyban betöltött szerepe még nem teljesen tisztázott. Ez a tisztázatlan helyzet akadályt jelent az új terápiák kifejlesztésében, de az American Journal of Human Genetics folyóiratban megjelent tanulmányban a Baylor College of Medicine és a Texas Children’s Hospital Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) kutatói új betekintést nyújtanak abba, hogy az Alzheimer-kór kockázati génei hogyan hatnak az agyra.
„100 emberi Alzheimer-kór kockázati gén muslica-változatát tanulmányoztuk” – mondta az első szerző, Dr. Jennifer Deger, a Baylor Medical Scientist Training Program (M.D./Ph.D.) idegtudományi diplomása, akinek mentora Dr. Joshua Shulman és Dr. Hugo Bellen volt. „Olyan ecetmuslicákat fejlesztettünk ki, amelyek mutációi „kikapcsolták” az egyes géneket, és meghatároztuk, hogy ez hogyan befolyásolta a muslicák agyának szerkezetét, működését és stresszállóságát az öregedés során.”
Ezek a kis rovarok, amelyek tudományos megnevezése Drosophila melanogaster, régóta használatosak a genetikai kutatásokban, és felbecsülhetetlen értékűek az agy működésének tanulmányozásában. Az ecetmuslicák látszólag távol állnak az embertől, de a tudósok rájöttek, hogy a legtöbb emberi génnek megvan a megfelelője az ecetmuslicákban, ami lehetővé teszi a kutatók számára, hogy megvizsgálják, hogyan működnek ezek a gének egy élő szervezetben. Ezenkívül a muslica rövid élettartama (csupán 10 hét) ideális modellé teszi az Alzheimer-kórhoz hasonló, az öregkorral járó emberi betegségek tanulmányozásához.
„Nagyon izgatottak voltunk az eredmények miatt” – mondta Shulman, a Baylor neurológia, idegtudomány, molekuláris és emberi genetika professzora, valamint a Duncan NRI társelnöke, a tanulmány társszerzője. „Megállapítottuk, hogy a gének többsége expresszálódik a felnőtt muslica agyában, köztük 24 kifejezetten az idegsejtekben és 13 a glia sejtekben, egy másik típusú agysejtben.”
„Összességében 50 olyan Alzheimer-kór kockázati gént azonosítottunk, amelyek mind az agy szerkezetében, mind működésében szerepet játszanak, köztük 18 olyat, amelyek kikapcsolásuk esetén valószínűleg neurodegeneratív folyamatokat okoznak” – mondta Deger.
„Kiemelkedő példa volt az Snx6 gén, amely az emberi SNX32 gén legyeknél előforduló változata” – mondta Shulman. „Amikor ezt a gént kikapcsolták, a muslicák agyszövetében lyukak keletkeztek, ami a neurodegeneratív folyamatok jele.”
Ezenkívül a csapat megállapította, hogy 35 gén szükséges a neuronok megfelelő elektromos aktivitásához, és nyolc a muslicák stressz utáni regenerálódási képességéhez. Amikor ezeket a géneket kikapcsolták, hőhatásnak vagy mechanikai sokknak való kitettség után amuslicák rohamok vagy bénulás jeleit mutatták. A kutatók azt is vizsgálták, hogy a gének befolyásolják-e az Alzheimer-kórban szenvedő emberek agyában felhalmozódó két fehérje – az amiloid-béta és a tau – toxikus hatását. „A gének közül 28 megváltoztatta a muslicák reakcióját az amiloid-bétára vagy a tau-ra, vagy súlyosbítva a károsodást, vagy segítve a védelmet ellene” – mondta Deger.
Az egyes gének azonosítása mellett a kutatók mintákat is kerestek. A géneket az általuk okozott agyi probléma típusa szerint csoportosították – szerkezeti károsodás, funkcionális károsodás vagy gyenge stressz-regenerálódás. Ezután ezeket a csoportokat összehasonlították az Alzheimer-kórban szenvedő valódi betegek genetikai adataival. „Úgy tűnt, hogy a betegek különböző csoportok kockázati génjeit hordozták. Néhányuknál az agy szerkezetével kapcsolatos problémákhoz kapcsolódó genetikai változások voltak, míg másoknál a stressz-tűréshez kapcsolódó genetikai mutációk” – mondta Shulman. „Ez arra utal, hogy különböző egyéneknél különböző biológiai útvonalakon keresztül alakulhat ki az Alzheimer-kór. Ez az elgondolás – amelyet „ok-okozati heterogenitásnak” neveznek – segíthet megmagyarázni, miért tűnik az Alzheimer-kór személyenként eltérőnek, és miért hatnak egyes kezelések némelyik betegnél, másoknál viszont nem.”
Az Alzheimer-kockázati gének kutatásának felgyorsítása érdekében a csapat létrehozott egy ALICE (Alzheimer’s Locus Integrative Cross-species Explorer) nevű portált, ahol a felhasználók hozzáférhetnek a tanulmányban generált funkcionális adatokhoz saját vizsgálataik érdekében.