Genetikai marker azonosítja az új antidepresszánsra reagálókat
A liafensine, egy új antidepresszáns, a kezdeti klinikai vizsgálatokban nem segített a kezelésrezisztens depresszióban (TRD) szenvedő egyéneknek. A kutatók azonban további elemzéseket végeztek annak megállapítására, hogy van-e olyan alcsoport, amely reagált a gyógyszerre. Eredményeik új megközelítésekhez vezethetnek a pszichotróp gyógyszerekre reagáló betegek alcsoportjainak azonosításában.
A súlyos depresszióval küzdő egyének jelentős százaléka nem reagál megfelelően a standard kezelésekre. Becslések szerint 30 százalékuk vagy annál több felel meg a TRD kritériumainak, amelyet általában úgy definiálnak, hogy legalább két, különböző hatásmechanizmusú antidepresszáns gyógyszer megfelelő kipróbálása nem járt eredménnyel. A TRD jelentős morbiditással és mortalitással jár, ezért ezeknek a betegeknek hatékonyabb kezelési lehetőségekre van szükségük.
A liafensint a TRD kezelésére fejlesztették ki. Három neurotranszmitter, a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin visszavételét gátolja. Két nagy, gondosan megtervezett klinikai vizsgálatban azonban kiderült, hogy a liafensin nem hatékonyabb a placebónál a TRD-ben szenvedő betegek kezelésében.
A gyógyszer háromszintű hatásmechanizmusa miatt a gyógyszergyártó cég úgy vélte, hogy a liafensine legalább néhány TRD-ben szenvedő egyénnek segíthet. A kutatók a vizsgálat résztvevői között olyan genetikai markert kerestek, amely jobb reakciót váltott ki az antidepresszánsra.
A génekben (DNS) található nukleinsavak sorozata adja meg a testünkben található fehérjéket alkotó aminosavak sorozatát. A gének nukleinsav-szekvenciája különböző egyéneknél kisebb eltéréseket mutathat, amelyek végső soron kisebb vagy nagyobb eltéréseket eredményezhetnek a fehérje összetételében – ezek akár olyan kis eltérések is lehetnek, mint egy aminosav helyettesítése egy másikkal. Ezek az eltérések befolyásolhatják a fehérje szerkezetét és működését. Ezenkívül sok gyakori eltérés fordul elő a gének nem fehérjét kódoló régióiban, és megváltoztatja a gének expresszióját és fehérjévé történő transzlációját a testben és az agyban. Ez azt jelenti, hogy bizonyos genetikai változások esetén több vagy kevesebb fehérje termelődik, de a fehérje szerkezete normális. A genetikai markerek általában olyan génváltozatok, amelyek bizonyos speciális tulajdonságokkal, például betegségekkel vagy a kezelésre adott reakciókkal kapcsolatosak.
A liafenzint tanulmányozó tudósok felfedezték, hogy az ANK3 nevű gén egy régiójában található egy bizonyos variáció, amely összefüggésbe hozható a gyógyszer jobb hatásával. Ez a variáció a TRD-ben szenvedő egyének körülbelül 20 százalékánál fordul elő. A tanulmányban megjegyezték, hogy ennek a génnek a terméke „elsősorban az idegrendszerben expresszálódó vázfehérje, amely a sejtmembránfehérjék modulációján keresztül fontos szerepet játszik a neuronális jelátvitelben, és összefüggésbe hozható pszichiátriai betegségekkel, beleértve a depressziót is” (Wang et al., 2025). Azoknál, akiknél ez a genetikai marker jelen volt, a liafenzinre adott válasz nem volt egyértelmű mint több más antidepresszáns esetében, ezért összefüggésbe hozható a liafenzin specifikus hatásával.
Az ANK3 lehetséges jelentőségére, mint a kezelésre adott válasz előrejelzőjére alapozva, a gyógyszergyár randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot tervezett, amelyben 189 olyan személy vett részt, akik megfeleltek a TRD kritériumainak és akiknél ez a genetikai marker jelen volt. A vizsgálatot 58 helyszínen végezték az Egyesült Államokban, Kanadában és Kínában. Standardizált értékelések alapján minden résztvevő jelentős depressziós tüneteket mutatott, és legalább két antidepresszánsra nem reagált. De átlagosan három antidepresszánsra nem reagáltak, és 7,8 éve voltak betegek.
A vizsgálat résztvevőit 1:1:1 arányban három csoportba osztották: egy csoport 1 mg liafenzint, egy másik 2 mg liafenzint, egy harmadik pedig placebót kapott. A vizsgálati gyógyszert és a placebót naponta egyszer, hat héten át orálisan szedték.
Az elsődleges kimeneteli mutató egy jól ismert depressziós skála, a Montgomery-Åsberg Depressziós Skála (MADRS) változása volt; a másodlagos kimeneteli mutatók között szerepelt a Klinikai Globális Benyomás-Súlyosság (CGI-S) skála, a Klinikai Globális Benyomás-Javulás (CGI-I) skála és a Sheehan Fogyatékossági Skála (SDS). A biztonságosságot is gondosan értékelték.
A liafensint kapó két csoport statisztikailag szignifikáns javulást mutatott mind az elsődleges, mind a másodlagos eredménymutatókban a placebót kapó csoportokhoz képest. Ez a javulás klinikailag is jelentős volt. A javulás már az egyhetes értékeléskor is nyilvánvaló volt, és a hathetes vizsgálat során tovább nőtt. Így fennáll a lehetőség, hogy a javulás idővel tovább folytatódik. Hasonló hatékonyságot figyeltek meg az 1 mg-os és a 2 mg-os adagok esetében is.
A szerzők megjegyzik, hogy vannak olyan rákterápiák is, amelyek csak bizonyos genetikai markerekkel rendelkező egyéneknél hatékonyak. A jelenlegi tanulmány lehet az első, amely bemutatja a genetikai teszt felhasználásának lehetőségét a specifikus kezelésre reagáló TRD-ben szenvedő egyének azonosítására. Bár a jelenlegi eredmények érdekesek, azokat nagyobb, jól megtervezett klinikai vizsgálatokban is meg kell ismételni, hogy meg lehessen erősíteni azok relevanciáját a klinikai gyakorlat és a betegek prognózisa szempontjából.
Ha sikerül megismételni ezeket az eredményeket, az fontos következményekkel jár a pszichiátriai terápiákra nézve. Ezenkívül az ilyen eredmények potenciális segítséget nyújthatnak a kezelésrezisztens depresszió konkrét okainak vizsgálatához, valamint utat nyithatnak a személyre szabott gyógyászat felé a pszichiátriában is.