Személyre szabott mRNS-alapú rákterápia fejlesztése
A messenger RNS (mRNS) terápiák komoly ígéretet jelentenek a személyre szabott rákkezelés jövője szempontjából, de a tartós off-target hatások és a kezelésnek ellenálló tumor mikrokörnyezetek korlátozzák az előrelépést. A Torontói Egyetem és a Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network kutatóinak új tanulmánya egy tumorhoz igazítható mRNS nanomedicinális platformról számol be, amely hatékony mRNS-szállítást végzett rákos sejtekhez melanóma és hármas negatív emlőrák állatmodellekben, miközben minimalizálta a káros hatásokat az egészséges szövetekben. A kutatócsoport azt is bemutatta, hogy rendszerük hogyan váltott ki erős immunválaszt, hatékonyan átalakítva az immunterápiára nem jól reagáló hideg tumorokat olyan forró, jól reagáló tumorokká. A Bowen Li, a Torontói Egyetem Leslie Dan Gyógyszerészeti Karának adjunktusa általvezetett preklinikai kutatásról szóló tanulmány a Nature Nanotecnology folyóiratban jelent meg.
„Ha ki akarjuk aknázni az mRNS rákkezelésben rejlő terápiás potenciált, akkor foglalkoznunk kell a nem célzott hatásokkal” – mondta Li, aki egyben a Canada Research Chair in RNA and Therapeutics és a GSK Chair in Pharmaceutics and Drug Delivery elnöke is. „Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az új platformmal gyorsan az adott rákfajtához igazíthatjuk a szállítási rendszert, miközben csökkentjük a nem célzott toxicitást is.”
A TITUR nevű platform két kulcsfontosságú komponenst integrál: tumorra szabott ionizálható lipideket (TI-k), amelyek az mRNS-t specifikusan a tumorsejtekhez szállítják, és tumorspecifikus nem transzlált régiókat (TUR-ok), amelyek a kiválasztott terápiás fehérje mRNS-ének transzlációját kizárólag a tumorsejtekre korlátozzák. Ez a kettős megközelítés lehetővé teszi a 4HB, egy immunogén sejthalált (ICD) indukáló fehérje expresszióját pontosan a tumorsejtekben, miközben enyhíti a szisztémás toxicitást.
„A 4HB fehérje immunogén sejthalált indukál, ami kívánatos, mert ez a folyamat nemcsak a tumorsejteket öli meg, hanem aktiválja az immunrendszert is, segítve a maradék ráksejtek eltávolítását. De a 4HB az egészséges sejtekre is nagyon toxikus lehet” – mondta Li. A 4HB expresszióját szinte kizárólag a tumorsejtekre korlátozva a TITUR platform csökkentette a tumor növekedését, miközben kiváló biztonsági profilt mutatott az olyan iparági szabványos megközelítésekhez képest, amelyek a COVID-19-hez hasonló fertőző betegségek elleni vakcinákhoz használt mRNS-szállító rendszerekre támaszkodnak.
„A TITUR platform közelebb hozza a személyre szabott rákgyógyászatot a valósághoz” – mondta Hansen He, a Princess Margaret Cancer Centre vezető tudósa. „Ha a jövőben integrálni tudjuk a betegmintákból származó szekvenálási adatokat a TITUR tervezésének további finomításával, az lehetővé teheti a valóban személyre szabott rákimmunterápiát, fokozott biztonsággal és hatékonysággal.”
Az új tanulmány kimutatja, hogy a TITUR rendkívül specifikus és hatékony terápiákat biztosít, miközben tartós immunválaszt vált ki, amely csökkentheti a kiújulás és az áttétek kockázatát. A platform mindkét komponense testreszabható a tumor típusának és a terápiás igényeknek megfelelően. A jövőbeli kutatások célja a platform kiterjesztése további rákfajtákra.