Minden betegnek megvan a lehetősége, hogy saját immunrendszerével legyőzze a rákot
A hatékony rák elleni vakcinák kifejlesztésére irányuló kutatások új korszakba léptek, amit a tumorimmunológia mélyebb megértése és az analitikai és számítástechnikai technológiák gyors fejlődése egyaránt elősegített. A kutatók túlléptek a hagyományos célpontokon, hogy új antigéneket fedezzenek fel és pontosabb, a betegek igényeire szabott immunterápiákat fejlesszenek ki. A Technology Networks interjújában Dr. Stephen Schoenberger, a La Jolla Institute for Immunology professzora arról beszél, hogy a legújabb felfedezések és az új eszközök hogyan alakítják át a területet, és mit jelenthetnek a személyre szabott rákkezelés jövője szempontjából.
Mik azok a közelmúltbeli immunológiai felfedezések és fejlesztések, amelyek különösen jelentősen járultak hozzá a rák elleni vakcinák fejlődéséhez?
Véleményem szerint ezen a területen három fontos feladatunk van: A terápiás szempontból releváns célpontok azonosítása természetes formában megjelenő antigének formájában, amelyek segítségével a rákos sejtek specifikusan és kizárólagosan felismerhetők. Olyan vakcinaplatformok kifejlesztése, amelyek megbízhatóan generálnak T-sejt-válaszokat a betegek legtöbb vagy összes célantigénjére. Immunmonitorozási megközelítések, amelyek a célpeptidek helyett a célfehérjét expresszáló sejtek elleni T-sejt-válaszokat monitorozzák.
Ezek közül szerintem az immunopeptidomika[1] terén elért előrelépések, különösen a nem kanonikus sötét antigének azonosítása terén, lehetnek a legjelentősebbek, mivel egy teljesen új célcsoport előtt nyitják meg az utat. Bár még sok alapkutatásra van szükség annak igazolásához, hogy ezek valóban tumor-specifikusak-e, és ami még fontosabb, hogy bármelyikük közös-e bizonyos tumortípusokban. A vakcina összetétele problémájának megoldásában jelentősen előreléphetünk a mesterséges intelligencia (AI) által támogatott fehérje-tervezés legújabb fejlesztéseinek köszönhetően, de továbbra is úgy gondolom, hogy a célpontok azonosítása a betegektől származó valós adatokból fog kiindulni.
Mely technológiai előrelépések voltak még jelentősek?
A vakcina összetételének kérdésében azt mondanám, hogy azok, amelyek a tömegspektrometria adatgyűjtésének és elemzésének javításához kapcsolódnak, beleértve annak integrálását a multi-omikai platformokkal[2] és az AI-támogatott, adattól független elemző eszközökkel.
Melyek a rák elleni vakcina tervezésének legfontosabb kihívásai?
A rák elleni vakcinák célja, hogy erős immunválaszt váltsanak ki a ráksejteket tartalmazó célantigénekkel szemben. Mivel minden beteg rákja egyedi mutációkkal rendelkezik, amelyek célpontként szolgálhatnak, a vakcina is hasonlóan „személyre szabott” lesz, az adott daganat és immunválasz potenciáljának megfelelően.
Bár rendelkezünk olyan genetikai és fehérje vakcina platformokkal, amelyek immunitást képesek kialakítani az egységes méretű antigénekkel, például a vírusfehérjékkel szemben, egyszerűen hiányoznak a robusztus, költséghatékony és skálázható platformok, amelyekkel nagy betegpopulációknak lehetne egyénre szabott, többértékű vakcinákat beadni.
Hogyan lehet a betegek perifériás vér mononukleáris sejtjeit (PBMC) [3] felhasználni a potenciális vakcina célpontok azonosításához?
A perifériás immunrendszer B- és T-sejtek formájában megőrzi az antigénekkel kapcsolatos sejtmemóriáját, függetlenül attól, hogy azok természetes úton vagy oltás révén kerültek a szervezetbe. A legtöbb személyre szabott antigénkutatás olyan prediktív megközelítésen alapul, amely megpróbálja modellezni, hogy mely peptidek lehetnek jelen a rákos sejtekben a T-sejtek felismerése érdekében, de ezek nem foglalkoznak azzal a magasabb rendű biológiával, amelynek eredményeként ezek a T-sejtek fiziológiai körülmények között keletkeznek.
Kollégáimmal néhány évvel ezelőtt arra a következtetésre jutottunk, hogy ahelyett, hogy találgatnánk, mely tumor mutációk lehetnek érvényes célpontok, érdekes alternatív megközelítés lehet a terápiásan felhasználható célpontok azonosításához, ha hagyjuk, hogy a beteg immunrendszere jelentsen arról, mely antigének ellen generált T-sejteket.
Mesélne nekünk egy kicsit a rák elleni vakcina fejlesztésében végzett munkájáról?
Kollégáimmal kifejlesztettünk egy IPV (Identify-Prioritize-Validate) nevű platformot, amely ötvözi az expresszált mutációk bioinformatikai prioritásba sorolását a betegek PBMC-jének spontán, már meglévő T-sejt-válaszok funkcionális tesztelésével. Az IPV-t biológiai alapon, nem pedig predikció alapján képezték ki, és sikeresen kimutatta a kifejezett mutációk (ún. „neoantigének”) elleni természetes T-sejt-válaszokat több mint 25 rákfajtában, ami arra utal, hogy a legtöbb, ha nem az összes rákos beteg rendelkezik a személyre szabott vakcina előnyeit kihasználó sejtpotencállal, feltéve, hogy az a megfelelő antigénekre irányul.
Mely technikákat találta a leghatékonyabbnak és legklönlegesebbnek a vakcina-válaszok monitorozásában?
Véleményem szerint a rák elleni vakcinázás immunmonitorozása során a fiziológiai célantigéneket felismerő T-sejteket kell monitorozni. Az ilyen T-sejtek egy egyedi ab heterodimert tartalmazó klonotípusos T-sejt receptort fejeznek ki, amely „vonalkódként” szolgálhat ezeknek a sejteknek a vérben és a szövetekben történő nyomon követéséhez. Kifejlesztettünk egy új platformot, amely lehetővé teszi a neoantigén-specifikus T-sejt receptorok gyors és megbízható izolálását ugyanabból a PBMC mintából, amelyet a beteg T-sejt reakciójának azonosítására használunk, és aktívan értékeljük, hogy ezt felhasználhatjuk-e az immunmonitorozásra.
Tudna néhány példát mondani a folyamat segítségével sikeresen vagy ígéretesen azonosított célpontokra?
Elvégeztünk egy 1b fázisú klinikai vizsgálatot személyre szabott rákvakcinákkal az IPV platformmal azonosított célantigének ellen, rosszindulatú daganatos betegekben, metasztatikus és adjuváns (áttétes egyben gyógyszerrel támogatott) környezetben, amely lenyűgöző klinikai hatásokat mutatott, beleértve a kiújulás és a halál elleni védelmet. Az az elképzelés, hogy minden betegnek megvan a lehetősége arra, hogy saját immunrendszerével legyőzze a rákot, különösen vonzó és érdemes továbbvinni.
(Forrás: technologynetworks.com)
[1] Az immunopeptidomika egy olyan technika, amely azonosítja és számszerűsíti a sejtek felületén jelen lévő specifikus peptidfragmentumokat (epitópokat) a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulák segítségével. Ezek a peptidek rendkívül fontosak, mert a T-sejtek ezeket ismerik fel, hogy immunválaszt indítsanak el olyan fenyegetések ellen, mint a vírusok, baktériumok vagy rákos sejtek.
[2] A multi-omika platform egy olyan rendszer, amely többféle „omika” – például genomika (DNS), transzkriptomika (RNS), proteomika (fehérjék) és metabolomika (metabolitok) – adatait ötvözi, hogy holisztikus képet adjon egy biológiai rendszerről. Ezek a platformok integrálják és elemzik a különböző típusú molekuláris adatokat, hogy megértsék a komplex biológiai folyamatokat, azonosítsák a betegségek markereit, és személyre szabják az orvostudományt azáltal, hogy feltárják azokat a kapcsolatokat, amelyek egyetlen „omika” elemzéssel nem láthatók.
[3] A PBMC a perifériás vér mononukleáris sejtjei rövidítése, amelyek a vérben található, egyetlen, kerek maggal rendelkező immunsejtek csoportja. Ezek a szervezet első vonalbeli védelmét jelentik a kórokozók ellen, és magukban foglalják a limfocitákat (például a T-sejteket, a B-sejteket és az NK-sejteket) és a monocitákat (amelyek makrofágokká és dendritikus sejtekké differenciálódhatnak). Ezek a sejtek elengedhetetlenek az immunválaszhoz, és gyakran használják őket kutatásokban és klinikai alkalmazásokban.