Személyre szabott sejtek az agyrák elleni küzdelemhez
A glioblasztóma az egyik legagresszívebb típusú agyrák, az ötéves túlélési arány 5% alatti. Eddig minden rendelkezésre álló kezelés, beleértve az immunterápiát is – amely az immunrendszer erősítését célozza a rák elleni küzdelem érdekében – csalódást okozott. A CAR-T sejtek genetikailag módosított immunsejtek, amelyeket laboratóriumban állítanak elő, és amelyek feladata a rákos sejtek felismerése és elpusztítása. A Genfi Egyetem (UNIGE) és a Genfi Egyetemi Kórház (HUG) kutatócsoportja a tumor környezetében jelen lévő fehérjét célba véve olyan CAR-T sejteket fejlesztett ki, amelyek képesek elpusztítani a glioblasztóma sejteket. Az állatkísérletekben elért eredmények megnyitják az utat az emberen végzett klinikai kísérletek előtt. Az erről szóló tanulmányt a Journal for ImmunoTherapy of Cancer folyóiratban publikálták
A glioblasztóma az agyban megjelenő daganat, amely tumorsejtekből, és más típusú sejtekből is áll, mint a legtöbb rákos megbetegedés esetében. „A glioblasztóma azonban abban az értelemben egyedülálló, hogy nagyon kevés T-sejtet tartalmaz, amelyek azok az immunsejtek, amelyek képesek felismerni és elpusztítani a rákos sejteket” – mondja Valérie Dutoit, a Genfi Egyetem Orvostudományi Karának Orvostudományi Tanszékén és az Onko-Hematológiai Transzlációs Kutatóközpontban (CRTOH) dolgozó kutató. „Így a glioblasztóma, ellentétben például a melanómával vagy bizonyos tüdőrákokkal, nem reagál a szokásos immunterápiákra. Megközelítésünk ezért az, hogy a hiányzó T-sejteket laboratóriumban előállítva biztosítjuk a beteg számára.”
Nagy pontosságú sejtek
A CAR-T sejtek (kiméra antigén receptor T sejtek) előállításához T sejteket vesznek a beteg véréből, laboratóriumban módosítják őket, hogy képesek legyenek azonosítani és elpusztítani a tumorsejteket, majd visszaadják őket a betegnek. „Ez a megközelítés azon alapul, hogy azonosítjuk azokat a tumor-specifikus fehérjéket, amelyeket a T-sejtek megcélozhatnak anélkül, hogy az egészséges sejteket érintenék, ami különösen bonyolult feladat a glioblasztóma esetében, amelyet nagy sejtheterogenitás jellemez” – magyarázza Denis Migliorini, a UNIGE Orvostudományi Karának Orvostudományi Tanszékének és a CRTOH professzora, valamint a HUG neuro-onkológiai osztályának vezetője. „Egy korábbi tanulmányban azonosítottunk egy fontos célt, a PTPRZ1 markert, amely bizonyos tumorsejtek felületén található. A glioblasztóma egyetlen célpontjának megtámadása azonban nem elegendő a visszaesés kockázatának elkerüléséhez.”
A csapat most egy új, a glioblasztómával kapcsolatos céllal erősíti fegyvertárát: a Tenascin-C (TNC) fehérjével, amelyet a tumor környezetben termelnek és bocsátanak ki. Ez alkotja az extracelluláris mátrixot – egyfajta zselét, amelybe a tumorsejtek merülnek. A Tenascin-C-t célba véve a CAR-T sejtek egy sor gyulladásos reakciót indítanak el, amelyek a fehérjét termelő sejtek elhalását idézik elő. „Ezenkívül bebizonyítottuk, hogy a CAR-T sejtek képesek helyileg elpusztítani a Tenascin-C-t nem termelő ráksejteket, ami fokozza aktivitásukat anélkül, hogy káros hatással lennének az egészséges sejtekre” – mondja Denis Migliorini.
A tumor rezisztenciájának leküzdése
A tudósok egyik problémája a rezisztenciamechanizmusok megjelenése, amelyek a CAR-T sejtek gyors kimerüléséhez vezetnek. „A sejtek kimerültségének három markere azonosításával és azok aktivitásának ellensúlyozásával jelentősen meghosszabbíthattuk a CAR-T sejtek hatékonyságát az emberi betegség modelljeként használt glioblasztómás egerekben” – mondja lelkesen Valérie Dutoit.
A kutatás pozitív eredményei lehetővé teszik egy klinikai vizsgálat megfontolását. „Célunk, hogy egyszerre több célpont ellen genetikailag módosított immunsejteket állítsunk elő, abban a reményben, hogy minél több rákos sejtet elérünk” – mondja Denis Migliorini. A klinikai vizsgálat várhatóan körülbelül egy év múlva kezdődik, és Genfben és Lausanne-ban fog zajlani. „A vizsgálat során a CAR-T sejteket minden egyes beteghez hozzáigazítjuk, hogy a tumor heterogenitása ellenére is minél több sejtet tudjunk elpusztítani.”