A rákos sejtek tartalék anyagcsere-útvonala
A Northwestern Medicine tudósai egy új, a Molecular Cell folyóiratban megjelent tanulmányban meglepő összefüggést tártak fel egy apró sejtmotor és a rákos sejtek szaporodásához szükséges DNS-építés módja között. A felfedezés új kezelési módszerek kidolgozását teheti lehetővé, amelyek megfosztják a tumorokat alapvető építőelemeiktől – mondta Issam Ben-Sahra, Ph.D., a Thomas D. Spies genetikai metabolizmus professzora, valamint a biokémia és molekuláris genetika docense, a tanulmány vezető szerzője.
„A rákos sejtek anyagcseréje megváltozott. Olyan géneket használnak, mint az onkogének vagy a tumor szupresszor gének, hogy a sejtek ellenőrizhetetlenül növekedhessenek és szaporodhassanak” – mondta Ben-Sahra. „A rákos anyagcsere területén mindig arra törekszünk, hogy megértsük, hogyan kommunikálnak egymással az anyagcsere-hálózatok, hogyan jelzik egymásnak, hogy szabályozzák a sejtek működését és sorsát.”
Hogyan zavarja meg az SDH blokkolása a DNS építését
A tanulmányban Ben-Sahra és munkatársai egy szukcinát-dehidrogenáz (SDH) nevű enzimre összpontosítottak, amely a mitokondriumok – a sejtek „erőművei” – kulcsfontosságú része. A kutatók azt találták, hogy amikor CRISPR-Cas9 génszerkesztéssel vagy kémiai szerekkel blokkolták az SDH-t, a sejtek nehezen tudtak purinokat, azaz a DNS-t és RNS-t alkotó molekulákat előállítani. Purinok nélkül pedig a sejtek nem tudnak hatékonyan szaporodni.
A kutatók azt is megfigyelték, hogy az SDH gátlásakor a szukcinát szintje emelkedik. Ez a felesleges szukcinát zavarja egy másik enzim, az SHMT2 működését, amely általában segít a purinok összeállításához szükséges molekulák előállításában. Az SHMT2 lelassulásával a sejtek purintermelése leáll.
A rákos sejtek egy tartalék rendszerrel alkalmazkodnak
A kutatók azonban azt találták, hogy ennek a folyamatnak a blokkolása nem állítja meg a rákos sejtek szaporodását. Ehelyett egy tartalék rendszerre, egy úgynevezett purin-visszanyerő útvonalra váltanak, amelyben a sejtek a régi purinokat újrahasznosítják, hogy tovább növekedhessenek. A kutatók rájöttek, hogy ezt az alkalmazkodást ki lehet használni: ha az SDH-t és a visszanyerő útvonalat egyszerre blokkolják, a rákos sejtek teljesen elveszítik a DNS-építési képességüket.
„Amikor gátoljuk az SDH-t, az aktiválja a purin-visszanyerő utat, hogy kompenzálja a de novo út gátlását” – mondta Ben-Sahra. „Most az a cél, hogy az SDH-t a visszanyerő út gátlásával kombinálva célozzuk meg, hogy megakadályozzuk ezt a kompenzációt.”
A célzott kettős stratégia egerekben ígéretesnek tűnik
Tenyésztett sejtekben és egerekben ez a kettős célzott stratégia erőteljes tumorellenes hatást mutatott, ami az új módszer eredményességét jelzi a purin termelésére erősen támaszkodó rákok elleni küzdelemben. „Az alacsony dózisú SDH-gátló és az alacsony dózisú purin-mentés-gátló kombinálásával szinergikus hatást érhetünk el, és csökkenthetjük a tumor növekedését, a rákos sejtek szaporodását” – mondta Ben-Sahra. „A legfontosabb tanulság az, hogy a szukcinát szabályozhatja a purinszintézist. Ez új ismeret.”
Az eredmények rávilágítanak arra, hogy a szukcinát nem csupán az anyagcsere hulladékterméke, hanem egy jelzőmolekula is, amely átalakíthatja a sejtek felépítését. Az eredmények arra is utalnak, hogy a rák ellátási vonalainak a forrásnál történő elvágása ígéretes új út lehet a betegség kezelésében. Ben-Sahra elmondta, hogy következő lépésként ő és laboratóriuma SDH-mutációval rendelkező rákos megbetegedésekben fogják tesztelni eredményeiket. „A cél az, hogy megnézzük, vajon ezek a mutáns rákos megbetegedések, amelyek magas SDH-szinttel rendelkeznek, érzékenyebbek-e a mentési útvonal gátlására” – mondta.