Kalcium-aktivált kapcsoló a rákellenes gyógyszerek hatékony célbajuttatásához
A rákellenes antitestgyógyszerek úgy vannak kialakítva, hogy behatoljanak a tumorsejtekbe, és mélyen bennük bocsássák ki halálos hatóanyagukat, de túl gyakran nem jutnak el odáig. Egy új tanulmány bemutatja, hogyan működhet jobban ez a trójai faló stratégia a sejtek külső és belső kalciumszintjének különbségeit kihasználva.
A CaRA EGFR–DM1 egy újszerű rákgyógyszer-adagoló rendszer, amely egy speciálisan tervezett fehérjét használ, hogy kötődjön az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) expresszáló ráksejtekhez, és mérgező hatóanyagot (DM1) juttasson közvetlenül a sejt lizoszómájába. Ez a rendszer hatékonyabb és szelektívebb, mint a korábbi terápiák, mert kalciumfüggő „kapcsolóra” támaszkodik, amely biztosítja, hogy a toxin a megfelelő helyen szabaduljon fel, minimalizálva az egészséges sejtek károsodását.
A stockholmi KTH Királyi Műszaki Egyetem professzora, Sophia Hober vezette kutatócsoport bejelentette egy kalcium-aktivált szállítórendszer kifejlesztését, amely szerintük pontosabb kezelést tesz lehetővé, alacsonyabb dózisokkal és kevesebb mellékhatással az egészséges szövetekre. A Stanford Egyetem és az Umeå Egyetem együttműködésével a kutatók eredményeiket az amerikai Nemzeti Tudományos Akadémia folyóiratában, a PNAS-ban tették közzé.
A koncepció a célzott gyógyszerekkel kapcsolatos gyakori kihívásra irányul, amelyek hajlamosak túl szorosan kötődni a tumorok által expresszált receptorokhoz. A pozitív oldalon ez az erős kötés blokkolja a receptorok tumor növekedési jeleit. Az ADC-k (Antibody-Drug Conjugates, antitest-gyógyszer konjugátumok) azonban támadni és ölni is hivatottak, és túl gyakran előfordul, hogy a fehérje beragad, anélkül hogy mélyebbre hatolna a sejt valódi célpontjába: egy lizoszómának nevezett savas kompartmentumba. Ott, a megsemmisítési zónában, a célfehérje lebomolhat, így felszabadítva a sejtek halálát okozó toxint.
Ennek elkerülése érdekében a kutatók kifejlesztettek egy kalciumérzékeny kapcsolót, amely erősen kötődik a sejt külső részén található rákos sejtreceptorhoz, ahol viszonylag magas a kalciumkoncentráció, a vérben és az extracelluláris folyadékban. Miután összekapcsolódtak, a gyógyszerrel töltött fehérje (vagy kalcium-szabályozott affinitás, CaRA) és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) a sejt belsejébe kerülnek, fokozatosan alacsonyabb kalciumszintű kompartmentekbe.
(A kompartment egy elhatárolt, elkülönített rész egy nagyobb egységen belül, amelynek specifikus tulajdonságai vannak. A kifejezést gyakran használják a sejtbiológiában, ahol a sejtszervecskék (például a mitokondriumok vagy a sejtmag) önálló, funkcionális területek.) Mivel kötésük kalciumfüggő, a receptor és a CaRA végül külön utakon haladnak tovább: a receptor visszakerülhet a membránba, míg a CaRA tovább szállítja rakományát a lizoszómába. (A lizoszóma a citoplazmában elhelyezkedő eukarióta sejtszervecske, melynek alapvető jelentősége van a sejt védekezési mechanizmusaiban és bizonyos anyagcsere-folyamatokban.)
A kalciumkapcsoló a gyógyszer tervezésébe van beépítve. Érzékeli a kalciumszintet, és automatikusan megváltoztatja a kötődését – Sophia Hober, a KTH Királyi Műszaki Egyetem professzora
A tanulmány társszerzői, Malin Jönsson és Marit Möller, mindketten posztdoktori kutatók a KTH-nál, elmondták, hogy a kísérletet élő emberi ráksejtvonalakon végezték, a citotoxikus mertansin DM1 hatóanyaggal. A tesztek során a CaRA EGFR–DM1 konjugátum koncentrációja, amely a magas EGFR-expressziójú ráksejtek 50 százalékának elpusztításához szükséges volt, rendkívül alacsony volt, ami Jönsson szerint nagyon nagy hatékonyságra utal. Alacsony EGFR-expressziójú sejtekre nem volt hatása: „A gyógyszerkonjugátum rendkívül szelektív – csak az EGFR-t túltermelő sejteket pusztítja el, az egészséges vagy alacsony EGFR-expressziójú sejteket pedig sértetlenül hagyja” – mondja Jönsson. „Ez specifikus célzást és erős terápiás ablakot jelez, ami kritikus fontosságú a mellékhatások csökkentése szempontjából.”