Megoldódni látszik a rák DNS-káoszának évtizedes rejtélye
A Kaliforniai Egyetem San Diego tudósai azonosították azt az enzimet, amely a kromotripszist okozza, egy olyan jelenséget, amelynek során egy kromoszóma szétesik, majd rendezetlen módon újra összeragad. Ez a szélsőséges genetikai zavar teszi lehetővé a rákos sejtek gyors alkalmazkodását és a terápiával szembeni rezisztencia kialakulását. Bár a kromotripszist több mint tíz évvel ezelőtt írták le először, és ma már a rák progressziójának és a kezelés kudarcának egyik fő okaként ismerik, alapvető oka eddig ismeretlen volt. A folyamat kiváltó okának feltárásával a UC San Diego kutatói megoldottak egy fontos, eddig megválaszolatlan kérdést a rákbiológiában, és új lehetőségeket tártak fel a legagresszívabb daganatok kezelésére. A kutatási eredményekről beszámoló tanulmány a Science folyóiratban jelent meg.
A rákos sejtek többfajta stratégiát is alkalmaznak a fejlődéshez és a kezelés túléléséhez, de a kromotripszis azért figyelemre méltó, mert egyszerre nagy kárt tud okozni. Ahelyett, hogy az idő múlásával lassan halmozódnának fel a genetikai változások, ez a folyamat egyetlen esemény során több tucat, akár több száz változást is előidézhet, ami jelentősen felgyorsítja a rák fejlődését, és sokkal gyakoribb, mint korábban gondolták.
A tudósok becslései szerint az emberi rákos megbetegedések körülbelül egynegyede mutatja ennek a jelenségnek a jeleit, bizonyos betegségek esetében pedig ez az arány még magasabb. Szinte minden osteosarcoma, (agresszív csontrák), kromotripszist mutat, és emelkedett szintjei számos agydaganatban is megfigyelhetők.
„Ez a felfedezés végre feltárja azt a molekuláris „szikrát”, amely a rák egyik legagresszívebb genomátrendeződési formáját indítja el” – mondta Don Cleveland, Ph.D., a UC San Diego School of Medicine sejt- és molekuláris orvoslás professzora és a UC San Diego Moores Cancer Center tagja. „Azáltal, hogy megtaláltuk, mi okozza a kromoszómák törését, most már van egy új és hatékony beavatkozási pontunk a rák fejlődésének lassítására.”
Hogyan válnak sebezhetővé a kromoszómák
A kromotripszis akkor következik be, amikor a sejtosztódás során bekövetkező hibák miatt egyes kromoszómák apró, törékeny struktúrákba, úgynevezett mikronukleuszokba záródnak. Amikor a mikronukleusz felrobban, a kromoszóma sebezhetővé válik a nukleázok, azaz a DNS-t szétbontó enzimek számára. Eddig a tudósok nem tudták, melyik nukleáz váltja ki a kromotripszist, ezért lehetetlen volt a rákkezelésekkel célzottan beavatkozni a folyamatba.
A kérdés megválaszolásához a kutatók képalkotáson alapuló szűrési technikát alkalmaztak, hogy átvizsgálják az összes ismert és feltételezett emberi nukleázt, és valós időben figyelték meg, hogyan hatnak az emberi ráksejtekre. Elemzésük során egy N4BP2 nevű enzimet találtak, amely egyedülálló módon képes bejutni a mikronukleuszokba és szétbontani a DNS-t.
Annak bizonyítására, hogy az N4BP2 valóban kromotripszist okoz, a kutatók eltávolították az enzimet az agydaganatos sejtekből. Megállapították, hogy az N4BP2 eltávolítása jelentősen csökkentette a kromoszómák szétesését, míg az N4BP2 sejtmagba juttatása még az egyébként egészséges sejtekben is a kromoszómák szétesését okozta.
„Ezek a kísérletek megmutatták nekünk, hogy az N4BP2 nem csupán összefüggésbe hozható a kromotripszissel. Elegendő ahhoz, hogy azt okozza” – mondta az első szerző, Ksenia Krupina, Ph.D., a UC San Diego posztdoktori ösztöndíjasa. „Ez az első közvetlen molekuláris magyarázat arra, hogyan kezdődik a katasztrofális kromoszómafragmentáció.”
Kapcsolat agresszív daganatokkal és gyógyszerrezisztenciával
A kutatók több mint 10 000 emberi rákgenomot is elemeztek számos rákfajtában, és megállapították, hogy a magas N4BP2-expresszióval rendelkező daganatokban szignifikánsan több kromotripszis és szerkezeti átrendeződés fordult elő. Ezek a rákok emellett emelkedett szintű extrachromosomális DNS-t (ecDNS) is mutattak – kör alakú DNS-fragmentumokat, amelyek rákot elősegítő géneket hordoznak, és szoros kapcsolatban állnak a kezelésrezisztenciával és az agresszív növekedéssel.
Mivel az ecDNS-t tartalmazó tumorok általában a legnehezebben kezelhetők, az ecDNS az utóbbi években széles körű tudományos figyelmet kapott, többek között a National Cancer Institute és a Cancer Research UK által a rák elleni küzdelem legnagyobb kihívásainak egyikeként is megnevezték. A UC San Diego új eredményei azt mutatják, hogy az ecDNS nem egy izolált jelenség, hanem a kromotripszis sokkal szélesebb körű jelenségének következménye. Azáltal, hogy az N4BP2-t ennek a folyamatnak a legelejére helyezi, a tanulmány egy új molekuláris belépési pontot azonosít a rákban előforduló legkaotikusabb formájú genominstabilitás megértéséhez – és potenciális kontrollálásához.
„A kromotripszist kiváltó okok megértése új lehetőségeket kínál annak megállítására” – mondta Cleveland. „Az N4BP2 vagy az általa aktivált útvonalak célzásával korlátozhatjuk azt a genomikus káoszt, amely lehetővé teszi a tumorok alkalmazkodását, kiújulását és gyógyszerrezisztenciájának kialakulását.”