Az IL-36 gamma CAR T-sejtek képesek felszámolni a szilárd daganatokat
A Roswell Park Comprehensive Cancer Center laborkutatása egy új módszert vázol fel, amelynek segítségével növelhető a kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia hatékonysága szilárd daganatos rákok esetén. Ez egy genetikailag módosított immunsejt, amelyet a betegek saját T-lymphocytáiból készítenek el, hogy célzottan azonosítsák és elpusztítsák a rákos sejteket.
A kutatást Renier Brentjens, MD, Ph.D., a Roswell Park orvostudományi tanszékvezető-helyettese, a CAR T-sejtterápia területének úttörője vezette. A kutatás reményteli új lépést jelent afelé, hogy a szilárd tumorok esetében is ugyanolyan sikereket érjenek el, mint a hematológiai malignitások kezelésében. A csapat elsőként mutatta ki, hogy az IL-36 gamma citokinnal felszerelt CAR T-sejtek átprogramozhatják a neutrofilek néven ismert fehérvérsejteket, hogy azok természetes immunválaszt aktiváljanak a szilárd tumorok ellen. Eredményeiket a Cancer Cellfolyóiratban tették közzé.
„Ennek a munkának az a legizgalmasabb része, hogy bemutat egy új mechanizmust, amelynek segítségével a CAR T-sejtek bevonhatják a beteg saját immunsejtjeit a szilárd daganatos rosszindulatú daganatok elleni küzdelembe” – mondja Dr. Brentjens, aki a Roswell Parkban a rákgyógyászati tanszék vezetője. „Eredményeink alapján megállapítható, hogy az IL-36 gamma CAR T-sejt platform ígéretes kezelési lehetőséget jelenthet egyes előrehaladott szilárd tumoros rákok esetében, amelyekre jelenleg nincs gyógyító terápia.”
Az új terápia során a beteg saját immunsejtjeit gyűjtik össze, és egy speciális gént adnak hozzájuk, amelynek segítségével ezek a sejtek a rákos sejtek felületén található specifikus fehérjékre tudnak ráállni, és azokat megsemmisítik. Az átalakított CAR T-sejteket ezután szaporítják, majd visszajuttatják a betegbe, felerősítve az immunrendszer tumor elleni támadását.
A CAR T-sejt terápiák a vér alapú rákok esetében magas remissziós arányt eredményeztek, de eddig a szilárd tumorok nagyobb kihívást jelentettek. Míg a CAR-ok egy vagy két antigént céloznak meg, a szilárd tumorsejtek felületén sok különböző antigén található, és ezek a sejtek leállíthatják az antigének termelését, hogy elrejtőzzenek a kezelés során őket célzó CAR-ok elől.
Ugyanakkor a daganatot körülvevő védő szövet és a daganat általános mikrokörnyezete (TME) – az erek, a normális sejtek és más, a daganatot tápláló és védő elemek – megnehezítik a CAR T-sejtek behatolását a daganatba. Kissejtes tüdőrák preklinikai modelljeivel dolgozva a kutatócsoport értékelte egy olyan CAR T-sejt hatékonyságát, amelyet az interleukin 36 gamma (IL-36γ) célzására terveztek – ez egy fehérje, amely széles körű hatással van az immunsejtekre, beleértve a neutrofileket is, amelyek kulcsfontosságúak a rák-immunitás ciklus kialakításában.
A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a neutrofilek egy része közvetlenül elpusztíthatja a tumorokat és adaptív tumorellenes immunitást indukálhat, valamint befolyásolhatja az immunterápia eredményeit. „Tanulmányunk azt mutatja, hogy az IL-36 gamma-páncélos CAR T-sejtek váratlan mértékű immunológiai együttműködést aktiválnak” – mondja a tanulmány első szerzője, Yihan Zuo, Ph.D., a Roswell Park Orvostudományi Tanszékének kutatója. „Izgalmas volt felfedezni, hogy a neutrofilek átprogramozhatók úgy, hogy antigénprezentáló funkciókat szerezzenek és erős daganatellenes immunitást indukáljanak. Ezek az ismeretek új lehetőségeket nyújtanak a szilárd daganatok kezelésére szolgáló új generációs sejtterápiák fejlesztéséhez.”
Ez a kezelési stratégia kihagyja a kezelés előtti limfocita-depléciót is, amely a standard CAR T-sejtterápia egyik lépése, melynek során kemoterápiával semmisítik meg a beteg saját limfocitáit, hogy helyet teremtsenek a CAR T-sejteknek. A neutrofilek megkímélése azt jelenti, hogy ehelyett a páncélozott IL-36 gamma CAR T-sejtek bevonhatják őket a tumorellenes válaszba.
„Ennek az egyedülálló CAR T-sejt/IL-36 gamma párosításnak a felfedezése nemcsak az immun-tumor interakció alapvető megértésében jelent áttörést, hanem a szilárd daganatok elleni küzdelemben is.” – jegyzi meg a tanulmány társszerzője, Scott Abrams, Ph.D., a Roswell Park Jacobs Family Endowed Chair of Immunology professzora.