A programozott sejthalálban közreműködő fehérje
Az UT Southwestern Medical Center kutatói azonosítottak egy fehérjét, amely az emberi sejtmembránok felnyílását okozza a necroptosisnak nevezett gyulladásos programozott sejthalál folyamat során. A Nature folyóiratban közzétett eredmények új kezelési módszerek kidolgozásához vezethetnek számos, a jelenséggel összefüggő betegség esetében, többek között súlyos fertőzések és szepszis, krónikus gyulladásos betegségek, például Crohn-betegség, neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór és amyotrophiás laterális szklerózis (ALS), valamint számos rákos megbetegedés esetén.
„Kutatásunk azonosította a nekroptotikus membránrepedés emberre jellemző mediátorát, feltárva egy eddig ismeretlen, gyógyszeres kezelésre alkalmas ellenőrzőpontot a gyulladásos sejthalálban” – mondta a kutatás vezetője, Ayaz Najafov, Ph.D., a UT Southwestern Emésztőrendszeri és Májbetegségek Osztályának, valamint a Gyermekkórház Kutatóintézetének belgyógyászati adjunktusa.
A programozott sejthalál szerepe
Az emberekben és a legtöbb más szervezetben is a programozott sejthalál szükséges, többek között a szövetek fejlődés során történő kialakulásához, az öreg, sérült, fertőzött vagy felesleges sejtek eltávolításához, valamint a sejtek szaporodása és elhalása közötti egyensúly megteremtéséhez – magyarázta Dr. Najafov.
Amikor a sejtek fertőzés vagy krónikus betegség következtében begyulladnak, nekroptózisnak, azaz programozott sejthalálnak lehetnek kitéve, amelynek során egy molekuláris folyamat végül a sejtmembrán szakadásához vezet. A folyamat során olyan jelek kerülnek kibocsátásra, amelyek immunsejteket vonzanak a halott sejtekhez, hogy eltávolítsák azok maradványait és leküzdjék a felszabadult baktériumokat vagy vírusokat.
Más, szintén a sejtmembrán szakadásával járó programozott sejthalál formákban – mint például az apoptózis, a piroptózis és a ferroptózis – a kutatók kimutatták, hogy egy NINJ1 nevű fehérje felelős a sejtmembrán felhasításáért. A NINJ1 azonban úgy tűnik, nem vesz részt a nekroptózisban. Bár korábbi kutatások is azonosították a nekroptózis molekuláris folyamatának előzményeit, Dr. Najafov szerint egyik során sem fedeztek fel a NINJ1-hez hasonló fehérjét.
A SIGLEC12 funkciójának felfedezése
A hiányzó részt keresve Dr. Najafov és kollégái a CRISPR génszerkesztő eszközt használták, hogy eltávolítsák az emberi sejtekből azokat a géneket, amelyeket úgy módosítottak, hogy az MLKL (Mixed Lineage Kinase Domain-Like protein, egy kulcsfontosságú kivégző fehérje a nekroptózisban) aktivált formáját termeljék, ami a nekroptózis molekuláris folyamatának utolsó ismert fehérjéje. Az MLKL ezen formájának termelése a sejtek többségét nekroptózisba taszította, és azok felrepedtek. Az egyetlen kivétel egy sejtklón volt, amelyben a CRISPR inaktiválta a SIGLEC12 nevű fehérjét kódoló gént, amelynek egyes részei feltűnően hasonlítanak a NINJ1-hez.
Amikor a kutatók stimulálták a SIGLEC12-t nélkülöző sejteket, hogy nekroptózisba kerüljenek, sejtmembránjaik kifelé duzzadtak, de nem szakadtak meg. A sejtek extra SIGLEC12 termelésére kényszerítése sem okozta azok felnyílását. A közelebbi vizsgálat kimutatta, hogy egy másik fehérje, a TMPRSS4 levágja a SIGLEC12 egy részét, ami kulcsfontosságú lehet a fehérje aktiválásában. A csak ezt a levágott SIGLEC12 formát felhasználó kísérletek kimutatták, hogy ez elegendő a sejtmembrán repedéséhez.
Következmények a rák és a jövőbeli terápiák szempontjából
Sok rákfajtából származó sejt sokkal kevésbé hajlamos a nekroptózisra, mint az egészséges sejtek, ami valószínűleg segít nekik a túlélésben és a növekedésben. Dr. Najafov és kollégái megállapították, hogy a SIGLEC12 mutációk, amelyek sok rákfajtában gyakoriak, megakadályozzák, hogy a TMPRSS4 leválassza ezt a fehérjét, így gátolva a SIGLEC12 működését. Számos más SIGLEC12 mutációt is azonosítottak az általános populációban, amelyek szintén megakadályozzák a SIGLEC12 leválasztását a TMPRSS4 által. Bár ezeknek a mutációknak a jelentősége nem ismert, hatással lehetnek a fertőzésekre és más gyulladásos állapotokra való érzékenységre – mondta.
Dr. Najafov hozzátette, hogy a jövőben a SIGLEC12-t vagy a TMPRSS4-et célzó gyógyszerek felhasználhatók lehetnek a nekroptózis megelőzésére és azokra az állapotokra, amelyekben ez gyakori jelenség.