A génterápiát befolyásoló gyógyszerek
Egy új tanulmányban a lipcsei Max Planck Evolúciós Antropológiai Intézet tudósai elemezték több mint 2000 klinikailag jóváhagyott gyógyszernek a DNS-javításra és a CRISPR genomszerkesztés eredményeire gyakorolt hatását. Találtak lyan vegyületeket, amelyek felhasználhatók a genomszerkesztés javítására, és olyan molekulákat, amelyek szelektíven elpusztítják a tenyésztett ráksejteket, továbbá két fehérje szerepét azonosították a DNS-javításban.
Hogyan befolyásolja a DNS-javítás a genomszerkesztést?
A DNS kettős szálú törései a genomban kritikus sérülések, amelyek többféleképpen javíthatók. Egyes javítási folyamatok gyorsak, és további mutációkat okoznak a sérülés helyén, míg mások hosszabb időt vesznek igénybe, de pontos javítást tesznek lehetővé. Ezeket az útvonalakat ki lehet használni a genomszerkesztésben, hogy mutációkat vezessenek be az emberi sejtekbe. Ehhez a programozható CRISPR-Cas génollóval meg kell vágni a DNS-t a genom egy meghatározott helyén. A keletkező törést a sejteknek meg kell javítaniuk a túléléshez, és a kutatók biztosíthatnak egy DNS-sablont, amely a kívánt mutációt hordozza. A mutáció beépülésének hatékonysága nagyban függ a javítási út aktivitásától, ezért olyan eszközökre van szükség, amelyek gátolják a versengő utakat, hogy növeljék a kívánt eredmény hatékonyságát.
A Max Planck Evolúciós Antropológiai Intézet tudóscsoportja vizsgálta az FDA által jóváhagyott gyógyszerek hatását a DNS-javító útvonalak kiválasztására. „Ahogy ezek a terápiák bekerülnek a valós klinikai gyakorlatba, egyre fontosabbá válik megérteni, hogy a mindennapi gyógyszerek hogyan hatnak a CRISPR-alapú kezelésekre” – mondja Dominik Macak, a Nature Communications–ban megjelent tanulmány egyik vezető szerzője.
Gyógyszerkölcsönhatások és új felfedezések
Az első CRISPR génterápia 2023 végén került jóváhagyásra az Egyesült Államokban, az Egyesült Királyságban és az Európai Unióban, és az ilyen kezelésben részesülő betegek a szokásos gyógyszereket is szedhetik fertőzések vagy krónikus betegségek kezelésére. Ezek közül a rutin gyógyszerek közül néhány befolyásolhatja a sejtekben zajló folyamatokat, például a DNS-javítást, ami viszont hatással lehet a terápia hatékonyságára vagy biztonságosságára.
A tudósok egy átfogó atlaszt hoztak létre, amely bemutatja, hogy a klinikailag jóváhagyott gyógyszerek hogyan befolyásolják az emberi sejtek törött DNS-ének javítását. Több mint 7000 gyógyszer hatását tesztelték, hogy meghatározzák, hogyan változtatják meg az egyes vegyületek a célzott CRISPR-vágás utáni DNS-javítás választását. „Arra számítunk, hogy ez a katalógus értékes forrásként szolgál majd a betegségmodellezéssel, génterápiával és onkológiával foglalkozó klinikusok és kutatók számára” – teszi hozzá Philipp Kanis, a tanulmány társszerzője.
A csapat több olyan gyógyszert is talált, amely befolyásolhatja a főbb javítási folyamatokat. A szűrési adatok felhasználásával tovább kutatták azokat a korábban fel nem ismert gyógyszercélpontokat, amelyek a legerőteljesebben befolyásolják a javítás eredményét. Ennek során felfedezték két, korábban a genomszerkesztéssel nem összefüggésbe hozott fehérje fontos szerepét a DNS-javításban. Ezek a fehérjék az ösztrogénreceptor 2 (ESR2) és az aldehid-oxidáz 1 (AOX1). Az ESR2 célzott gátlása akár négyszeresére is növelheti a precíz szerkesztések hatékonyságát, míg az AOX1-et gátló gyógyszerek felhasználhatók az olyan tenyésztett rákos sejtek elpusztítására, amelyeknek hiányzik egy javítási útvonala.
„Tanulmányunk több jóváhagyott gyógyszert is ígéretes jelöltként azonosít a DNS-javítási hiányosságokkal járó rákok kezelésére, ami a jelenlegi terápiákon túlmutató lehetőségeket kínál” – mondja Stephan Riesenberg, a projekt vezető kutatója. „Mindazonáltal további kutatásokra van szükség annak igazolásához, hogy a tenyésztett sejtekkel végzett kísérletekből nyert eredményeink megbízhatóan alkalmazhatók-e a valós orvosi gyakorlatban.”