A hidrogén-szulfidot termelő fehérje ígéretes terápiás célpont az Alzheimer-kór kezelésében
A genetikailag módosított egereken végzett kísérletek megerősítik, hogy a Cystathionine γ-lyase vagy CSE fehérje – amelyről általában ismert, hogy a rothadt tojás kellemetlen szagáért felelős hidrogén-szulfid gázt termel – kritikus fontosságú a memória kialakulásában – mondja Bindu Paul, M.S., Ph.D., a Johns Hopkins University School of Medicine farmakológiai, pszichiátriai és idegtudományi tanszékének docense, aki a kutatást vezette.
A Proceeding of the National Academy of Sciences folyóiratban megjelent kutatás célja az volt, hogy jobban megértsék a fehérje alapvető biológiáját, mint új célpontot olyan gyógyszerek számára, amelyek fokozzák a CSE expresszióját az emberekben, hogy segítsenek megőrizni az agysejtek egészségét és lassítsák a neurodegeneratív betegségeket.
Korábbi tanulmányok rámutattak, hogy a hidrogén-szulfid védi az egerek idegsejtjeit, mondja Paul. Mivel azonban a gáz nagy dózisban mérgező, és ezért nem biztonságos közvetlenül az agyban használni, a kutatóknak jobban meg kell érteniük, hogyan lehet biztonságosan fenntartani a gáz szintjét az idegsejtekben jelen lévő végtelenül alacsony szinten, mondják a tudósok.
Genetikailag módosított egerekkel kapcsolatos eredmények
Az új tanulmány kimutatja, hogy a CSE enzim hiányával genetikailag módosított egerek memóriájuk és tanulási képességük romlásával, fokozott oxidatív stresszel, DNS-károsodással és a vér-agy gát integritásának romlásával küzdenek – ezek az Alzheimer-kór jellegzetes tünetei, mondja Paul, a tanulmány szerzője.
Ezek a legújabb kísérletek Solomon Snyder, M.D., D.Sc., D.Phil., a neurológia, farmakológia és pszichiátria emeritus professzorának laboratóriumában készült 2014-es jelentésre alapoznak, amelyben kimutatták, hogy a CSE jótékony hatással van a Huntington-kórban szenvedő egerek agyának egészségére.
Ehhez a tudósok genetikailag módosított, CSE fehérjét nem tartalmazó egereket használtak, amelyeket eredetileg 2008-ban hoztak létre, amikor bebizonyosodott, hogy a CSE fontos szerepet játszik az érrendszer működésében és a vérnyomás szabályozásában. 2021-ben a csapat kimutatta, hogy a CSE nem működik megfelelően az Alzheimer-kórban szenvedő egerekben, és hogy a hidrogén-szulfid injekciók apró mennyiségei segítik az agy egészségének megőrzését.
Az előző tanulmányokat azonban olyan egereken végezték, amelyeket genetikailag módosítottak más, neurodegeneratív betegségeket okozó mutációkkal, és nem a CSE-re összpontosítottak.
„Ez a legújabb munka azt mutatja, hogy a CSE önmagában is fontos szerepet játszik a kognitív funkciókban, és új utat nyithat az Alzheimer-kór kezelésében” – mondja Snyder, a tanulmány társszerzője, aki 2023-ban vonult nyugdíjba a Johns Hopkins Medicine oktatói állásából.
A memória és az agy egészségével kapcsolatos kísérletek
A 2008-as tanulmányban szereplő CSE-hiányos egerekkel azonos vonalat felhasználva a tudósok összehasonlították a CSE-hiányos egerek és a normál egerek térbeli memóriáját (az irányok megjegyzésének és a jelzések követésének képességét).
A kísérletekben a tudósok az egereket egy Barnes-labirintus néven ismert platformra helyezték, ahol az egerek megtanulták, hogy erős fény megjelenésekor menedéket kell keresniük. Két hónapos korukban mind a CSE-hiányos, mind a normális egerek elkerülték a fényt, és három percen belül mindig menedéket találtak. Hat hónapos korukban azonban ezek a CSE-hiányos egerek nem tudták megtalálni a menekülési útvonalat, míg a normális hat hónapos egerek továbbra is képesek voltak rá.
„A térbeli memória romlása a neurodegeneratív betegség fokozatos kialakulását jelzi, amelyet a CSE-hiánynak tudhatunk be” – mondja az első szerző, Suwarna Chakraborty, Paul laboratóriumának kutatója.
A tudósok szerint az agy hippokampusz régiójában (amely kritikus fontosságú a tanulás és a memória szempontjából) az új idegsejtek képződésének zavara a neurodegeneratív betegségek jellegzetes tünete. Biokémiai és analitikai technikák segítségével a kutatók megállapították, hogy a CSE-hiányos egerekben a neurogenezissel kapcsolatos fehérjék ritkábban vagy egyáltalán nem fejeződtek ki, összehasonlítva a normális egerekkel.
Ezután nagy teljesítményű elektronmikroszkópok segítségével megvizsgálták a CSE-hiányos egerek agyát, és nagy sérüléseket találtak az erekben, ami arra utal, hogy a vér-agy gát károsodott, ami egy másik tünet az Alzheimer-kórban szenvedő embereknél. Ezenkívül az új idegsejtek nehezen jutottak el a hippocampus régióba, ahol normális körülményke között új emlékek kialakulását segítenék elő.
„A CSE-hiányos egerek több szinten is károsodtak, ami összefüggésbe hozható az Alzheimer-kórban megfigyelhető tünetekkel” – mondja Sunil Jamuna Tripathi, Paul laboratóriumának kutatója, a tanulmány társszerzője. A tudósok szerint a CSE és a hidrogén-szulfid termelésének kihasználása terápiás előnyökhöz vezethet.