Egy új felfedezés megelőzheti a kemoterápia által okozott idegfájdalmat
Egy rejtett immunstressz-kapcsoló okozhatja a kemoterápia által okozott idegfájdalmat, és a tudósok megtalálták a módját, hogy ezt kikapcsolják. A Weill Cornell Medicine és a Wake Forest University School of Medicine kutatóinak új tanulmánya szerint a kemoterápia stresszreakciót válthat ki az immunsejtekben, ami gyulladáshoz és idegkárosodáshoz vezet. Ez a folyamat magyarázatot adhat arra, hogy miért szenved olyan sok rákos beteg súlyos fájdalomtól a kezelés alatt.
A kemoterápiával kiváltott perifériás neuropátia (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) a kemoterápiában részesülő emberek felét érinti. A betegség általában bizsergést, zsibbadást és fájdalmat okoz a kezekben és a lábakban. Mivel kevés hatékony kezelés létezik, egyes betegek kénytelenek csökkenteni vagy teljesen abbahagyni a rákkezelést. A Science Translational Medicine folyóiratban közzétett preklinikai eredmények új lehetőségeket jelölnek ki a CIPN megelőzésére vagy kezelésére, és segíthetnek a legsebezhetőbb betegek azonosításában.
„Felfedeztünk egy molekuláris mechanizmust, amely kifejezetten az immunsejtekhez, nem pedig az idegsejtekhez kapcsolódik” – mondta a tanulmány társszerzője, Dr. Juan Cubillos-Ruiz, a Weill Cornell Medicine szülészeti és nőgyógyászati osztályának William J. Ledger, M.D. Distinguished Associate Professor of Infection and Immunology professzora. „Ez erős bizonyíték arra, hogy a kemoterápiával összefüggő neuropátia nem csupán idegprobléma, hanem a sejtek stresszreakciói által kiváltott, immunmediált gyulladásos folyamat.”
A fájdalom mögötti biológiai láncreakció nyomon követése
Korábbi kutatásokban Dr. Cubillos-Ruiz és csapata azonosított egy stresszel kapcsolatos útvonalat, az IRE1α-XBP1-et. Ez az útvonal molekuláris riasztórendszerként működik az immunsejtekben, és akkor aktiválódik, amikor ezek a sejtek terhelésnek vannak kitéve. Korábbi egérmodell-kísérletek kimutatták, hogy ez a rendszer fokozhatja a fájdalmat műtét után és gyulladás során.
A kemoterápiával kapcsolatos idegkárosodásban betöltött szerepének feltárásához a kutatók egy jól bevált egérmodellt használtak, amely szorosan tükrözi a rákos betegeknél megfigyelt tüneteket. Megállapították, hogy a széles körben használt kemoterápiás gyógyszer, a paklitaxel hatására az immunsejtek nagy mennyiségű reaktív oxigénmolekulát termelnek, amelyek stressznek teszik ki a sejteket. Ez a stresszreakció aktiválja az IRE1α-t, ami az immunsejteket erősen gyulladásos állapotba hozza.
Aktiválódásuk után ezek az immunsejtek a háti gyökérganglionokba vándorolnak – ezek az érzőidegek csoportjai, amelyek a végtagokat a gerincvelővel összekötik –, ahol gyulladásos jeleket bocsátanak ki, amelyek károsítják a közeli idegeket. Ez a folyamat a CIPN klasszikus tüneteihez vezet, beleértve a fájdalmat, a hideg iránti fokozott érzékenységet és az idegrostok elvesztését.
A kulcsfontosságú stresszjel blokkolása védi az idegeket
Amikor a kutatók genetikusan kikapcsolták az IRE1α-t az immunsejtekben, megakadályozták a gyulladás fellobbanását és jelentősen csökkentették a CIPN-hez hasonló tüneteket az egerekben. A csapat egy olyan gyógyszert is tesztelt, amely specifikusan blokkolja az IRE1α-t, és amelyet már a fázis 1 klinikai vizsgálatokban tanulmányoznak rákterápiaként. A kemoterápiával és az IRE1α-gátlóval kezelt egerek kevesebb fájdalommal kapcsolatos viselkedést mutattak a paklitaxel expozíció után, és idegszövetük egészségesebb maradt.
„Eredményeink arra utalnak, hogy az IRE1α farmakológiai célzása enyhítheti a taxánok által kiváltott neuropátiát, segítve a betegeket abban, hogy a kemoterápiát az idegkárosodás negatív mellékhatásai nélkül folytathassák” – mondta Dr. Cubillos-Ruiz.
Mivel az IRE1α-gátlókat már tesztelik előrehaladott szilárd daganatos betegeken – akiknél ennek az útvonalnak a túlzott aktivitása rákos növekedést és terápiával szembeni rezisztenciát okoz –, a kutatók szerint ugyanezek a gyógyszerek segíthetnek megvédeni a betegeket a kemoterápia által okozott idegkárosodástól is. Dr. Cubillos-Ruiz szerint ez a kombinált előny „jelentősen javíthatja mind a rákkezelés hatékonyságát, mind a betegek életminőségét”.
Megelőzés
Annak vizsgálatára, hogy a laboratóriumi eredmények hogyan alkalmazhatók a valódi betegek esetében, a kutatók egy kis pilot tanulmányt végeztek, amelyben nőgyógyászati rákok kezelésére paklitaxelt kapó nők vettek részt. A kemoterápiás ciklusok előtt és alatt vett vérmintákból kiderült, hogy azoknál a betegeknél, akiknél később súlyos CIPN alakult ki, már a tünetek megjelenése előtt is magasabb volt az IRE1α-XBP1 útvonal aktivitása a keringő immunsejtekben.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy egy jövőbeli vérvizsgálat segíthetne azonosítani azokat a betegeket, akiknél a legnagyobb a kockázata a neuropátia kialakulásának, lehetővé téve az orvosok számára, hogy megelőző intézkedéseket tegyenek – esetlegesen IRE1α-gátlókat is alkalmazva – még mielőtt az idegkárosodás megkezdődne.