Az egyéni különbségek fontossága a pszichiátriában
A Genomic Psychiatry című folyóiratban megjelent interjúban Dr. Noritaka Ichinohe megkérdőjelezi azt az alapvető feltételezést, amely évtizedek óta csendben korlátozza a pszichiátriai kutatásokat: azt a hitet, hogy a valódi megértéshez az egyéni különbségeket ki kell egyenlíteni. Három évtizedes transzlációs idegtudományi kutatása bebizonyította, hogy a biológiai heterogenitás nem statisztikai zaj, amelyet el kell szüntetni, hanem éppen az a jelenség, amely magyarázatot igényel.
Dr. Ichinohe a Japán Nemzeti Neurológiai és Pszichiátriai Központ ultrastrukturális kutatási osztályának igazgatója, egyúttal a RIKEN Agykutatási Központ vendégkutatója. Ez a kettős kinevezés a klinikai transzláció és az alapkutatás metszéspontjába helyezi, ahonnan több mint 260 kutatási munka szerzője és 27 támogatott kutatási pályázat nyertese. Hatása messze túlmutat az intézményi határokon, és alakítja a kutatók gondolkodását az állatmodellek és az emberi pszichiátriai állapotok közötti kapcsolatot illetően világszerte.
A kvantumfizikától az idegáramkörökig
Amikor Dr. Ichinohe még gyerekként találkozott a relativitáselmélettel és a kvantummechanikával, kezdetét vette az az intellektuális utazás, amely az idegtudományokhoz vezette. A fizikáról szóló népszerű tudományos könyvek azzal ragadták meg a figyelmét, hogy a rendkívül intuitívnak tűnő jelenségek hogyan válhatnak érthetővé szigorú keretek között. Ugyanakkor az emberi természetről irodalom, amelyre japán nyelvtanár apja hívta fel a figyelmét, olyan versengő elképzeléseket kínált, amelyek nem rendezhetők egyszerű szabályok szerint.
„Végül az maradt meg bennem, hogy a magyarázat és az emberi komplexitás nem feltétlenül ellentétesek” – reflektál Dr. Ichinohe. Norbert Wiener kibernetikai elméletei kristályosították ezt az intuíciót: egyes rendszerek képesek megőrizni a pontosságot a merevség nélkül, az érthetőséget a lezártság nélkül. Ez, a szabályozottság és a rugalmasság közöti produktív feszültség vált tudományos megközelítésének alapjává.
Az orvosi egyetemen a test és elme kapcsolatához vonzotta, de az emberi psziché kontextusának közvetlen megközelítése annak komplexitása miatt megoldhatatlannak tűnt. A neurális hálózatmodellekkel végzett korai kísérletek, (beleértve a 8 bites számítógépeken futó neocognitron modellt), egy plasztikus és érthető világot tártak fel. Ennél is fontosabb, hogy ezek a kísérletek rávilágítottak arra, hogy a kutatók milyen keveset tudnak a hálózat szerkezetéről, mielőtt a tanulási szabályokról vagy a viselkedésről beszélnek.
A főemlősök fontossága
Az idegtanból szerzett diplomája révén Dr. Ichinohe az agytörzsi áramkörökkel, a kisagy szerveződésével és a bazális ganglionok összeköttetéseivel foglalkozott. A macskákkal és rágcsálókkal végzett munkája azonban egyre inkább rávilágított ezeknek a modelleknek az emberi kognitív funkcióktól való eltérésére. Ez a korlát arra késztette, hogy csatlakozzon Dr. Kathleen Rockland laboratóriumához a RIKEN-ben, amely a főemlősök agykéreg-áramköreinek vezető szakértője.
A RIKEN Brain Science Institute, amelyet azzal a céllal alapítottak, hogy a 21. századot „az agy századává” tegyék, kiváló környezetet biztosított. A molekuláris, szinaptikus, képalkotó, rendszer- és elméleti idegtudományok vezető szakemberei napi szintű kapcsolatban álltak egymással. Dr. Ichinohe ott fedezte fel a kortikális első és második réteg határán található „méhsejt-szerű mozaikot”, amely új paradigmákat hozott létre a mikromoduláris szerveződés megértésében.
Az Állami Neurológiai és Pszichiátriai Központba való váltással tudatos lépést tett a klinikai alkalmazás felé. Segíthet-e a főemlősök agya strukturális törvényeinek megértése az emberi pszichiátriai állapotok megértésében? A kérdés különösen fontos volt az autizmus spektrum zavarok esetében, ahol a betegek közötti heterogenitás nem csupán kívülről figyelhető meg hanem saját bevallásuk szerint is létezik. Sok autista személy úgy írja le magát, hogy alapvetően különbözik a többiektől.
A transzkriptomok mint dinamikus csatlakozók
Az áttörés egy váratlan összefüggésb meglátásából származott. A valproáttal (egy széles körben használt gyógyszer, amely elsősorban epilepszia, bipoláris zavar és migrén megelőzésére szolgál, hatásmechanizmusa a GABA neurotranszmitter növelésén alapul) kezelt marmoset majmok agyi transzkriptomának elemzése feltűnő hasonlóságot mutatott az autizmus spektrum zavarral élő egyének egy részével. Dr. Ichinohe valami mélyrehatóat fedezett fel ebben a megállapításban: a transzkriptom egyedi közbenső pozíciót foglal el, tükrözve mind a genomikus, mind a környezeti hatásokat, miközben kapcsolatban áll a mérhető emberi fenotípusokkal, beleértve a viselkedést és a potenciális biomarkereket.
„Ez a felismerés mély benyomást tett rám” – magyarázza. „Kiderült, hogy a transzkriptom nem passzív leolvasás, hanem dinamikus csatlakozó, amely összeköti az okot és a kifejeződést, a működési mechanizmust és a jelenséget”.
A következmények messze túlmutatnak egy modellrendszeren. Ha a főemlős transzkriptomok azonosítani tudják a konvergencia pontokat specifikus emberi molekuláris altípusokkal, akkor az állatkísérletek nem kell, hogy sablonokat kényszerítsenek az emberi állapotokra. Ehelyett a modellek katalizátorokká válnak annak teszteléséhez, hogy a javasolt altípusok határai fajok között is érvényesek-e. Hogyan alakíthatja át ez a keretrendszer a jelenleg átlagos betegpopulációk köré tervezett gyógyszerfejlesztési folyamatokat? Lehetséges lesz-e a biomarkerek által irányított kezelés kiválasztása a következő évtizedben?
Az onkológia mint precedens
Dr. Ichinohe tanulságos párhuzamot von a rákkutatással. Az onkológia nem a tumorok heterogenitásának tagadásával, hanem azok strukturálásával fejlődött: jelentőségteljes altípusok azonosításával, azok biomarkerekhez való kapcsolásával, altípusokat figyelembe vevő terápiás stratégiák kidolgozásával. Érvelése szerint a pszichiátria hasonló fogalmi apparátust igényel.
„Az a kérdés, hogy hol vannak a jelentős elágazási pontok” – jegyzi meg –, „különösen a szociális viselkedésbiológia szintjén, ahol a klinikai relevancia valóban él”.
Jelenlegi munkája a Brain/MINDS kezdeményezés keretében kulcsszerepet játszik a marmoset majom agy konnektómájának („kapcsolási rajzának”) felderítésében. Csapata egy AI-alapú folyamatot fejlesztett ki, amely példátlan pontosságot tesz lehetővé a főemlősök idegpályáinak feltérképezésében. Ezzel párhuzamosan Dr. Ichinohe aktívan részt vesz a Főemlősök Agyának Térképezésére Létrehozott Nemzetközi Konzorcium (ICPBM) munkájában, hozzájárulva a főemlősök idegpályái és agyszövete mikroszkopikus szintű struktúrájának integrálására irányuló globális erőfeszítésekhez. Véleménye szerint ezek a strukturális és transzlációs erőfeszítések szorosan összekapcsolódnak: ugyanannak az éremnek a két oldala.
Amikor életfilozófiájáról kérdezik, Dr. Ichinohe egy aforizmával válaszol: „Táncolj, amíg a zene szól.” Ezt az eredetileg a pénzügyi piacokra vonatkozó megjegyzést, ő a tartós intellektuális kíváncsiságra és a tudományos problémákkal való kitartó foglalkozásra alkalmazta.
Dr. Noritaka Ichinohe Genomic Press interjúja egy nagyobb sorozat része, az Innovators & Ideas (Innovátorok és ötletek) címűnek, amely a mai legbefolyásosabb tudományos áttörések mögött álló embereket mutatja be: https://genomicpress.kglmeridian.com/.