Mi az oka, hogy a Huntington-kór eltérő életkorokban kezdődik?
A Barcelonai Egyetem Orvostudományi és Egészségtudományi Karának és Idegtudományi Intézetének (UBneuro) egy kutatócsoportja fejlett mesterséges intelligencia technikákat alkalmazott annak jobb megértése érdekében, hogy a Huntington-kór miért kezdődhet nagyon különböző életkorokban a betegeknél. Ez az örökletes neurodegeneratív betegség, amely motoros, kognitív és pszichiátriai károsodásokat okoz, a HTT gén mutációja miatt alakul ki, amely a huntingtin fehérjét kódolja.
A gén mutációja egy sor CAG-ismétlődést eredményez, amelyek megváltoztatják a huntingtin fehérje tulajdonságait és funkcióját az agyban. (A Huntingtin (HTT) génben lévő citosin-adenin-guanin (CAG) bázishármasok számának növekedése.) Bár a HTT génben található CAG-ismétlődések hossza befolyásolja az első tünetek megjelenésének idejét, ez a tényező nem magyarázza teljes mértékben a betegeknél megfigyelt, a betegség kezdetének jelentősen eltérő időpontjait. A tanulmány most azt elemzi, hogy mely további genetikai tényezők játszhatnak fontos szerepet a betegség kezdetének meghatározásában az érintett egyéneknél.
A tanulmányban a kutatók nemlineáris gépi tanulási modelleket – például faalapú modelleket és gráf neurális hálózatokat (GNN-eket) – használtak a genetikai módosítók, azaz azoknak a géneknek az azonosítására, amelyek a beteg genetikai hátterétől függően késleltethetik vagy felgyorsíthatják a betegség kialakulását. A hagyományos statisztikai megközelítésekkel ellentétben ezek a modellek képesek felismerni a gének közötti komplex interakciókat és feltárni a CAG-ismétlődés hosszától függő hatásokat.
Az elemzés hatékonyságának és értelmezhetőségének javítása érdekében a csapat egy olyan módszert is kifejlesztett, amely génspecifikus neurális hálózatok segítségével tömöríti a genetikai információkat, így csökkentve a számítási költségeket anélkül, hogy a prediktív képesség csökkenne. Ezenkívül beépítették a génkifejeződés változásait is, amelyeket egy korszerű genomikus nyelvi modell jósolt meg és generált. Ez az innováció lehetővé tette számukra, hogy összekapcsolják a szabályozó DNS-variánsokat a betegség által érintett agyi régiók génaktivitásának változásaival.
A tanulmány részeként a kutatók több mint 9000 Huntington-kórban szenvedő beteg genetikai adatait elemezték. Ez lehetővé tette a csapat számára, hogy azonosítsa mind a korábban ismert, a DNS-javítással kapcsolatos módosító tényezőket, mind az olyan folyamatokban részt vevő új jelölt géneket, mint a transzkripciós szabályozás és a sejtek anyagcseréje. Az eredmények azt mutatják, hogy különböző biológiai mechanizmusok befolyásolhatják a betegség kialakulását a rövidebb és a hosszabb CAG-expanzióval rendelkező betegeknél, így feltárva ezeknek a genetikai hatásoknak a kontextustól függő természetét.
„Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a Huntington-kórt módosító genetikai tényezők nem univerzálisak, hanem nagymértékben függnek a genetikai kontextustól. Nemlineáris és multimodális gépi tanulás segítségével olyan interakciókat tudunk feltárni, amelyek a hagyományos megközelítésekkel lényegében láthatatlanok voltak” – mondja Jordi Abante, a tanulmány vezetőszerzője, a UB Orvostudományi és Egészségtudományi Karának professzora és az UBneuro tagja.
„Ez a megközelítés más örökletes és neurodegeneratív rendellenességekre is alkalmazható, ami potenciálisan új utakat nyithat a kutatás számára, és a jövőben személyre szabottabb terápiás stratégiákhoz vezethet” – összegzi Abante.