A valozintartalmú fehérjék szerepe az ALS-ben
Egy új tanulmány szerint egy molekuláris rendszer túlműködése, amely normális esetben segít eltávolítani a nem kívánt fehérjéket, hozzájárulhat az idegsejtek károsodásához bizonyos genetikai formájú amyotrophiás laterális szklerózis (ALS) esetén.
A kutatók a Neuron folyóiratban megjelent tanulmányban azt írják, hogy a felfedezés új kezelési lehetőségeket nyithat meg. Az ALS-ben az önkéntes mozgást irányító idegsejtek fokozatosan károsodnak és elhalnak. Az ALS okai nem teljesen ismertek, de egyes esetei örökletes génmutációkhoz kapcsolódnak.
A VCP-mutációk ritka genetikai formákhoz kapcsolódnak
A valozintartalmú fehérjét (Valosin-containing protein, VCP) kódoló gén mutációi összefüggésbe hozhatók az ALS-sel. E gén mutációit más idegrendszeri betegségekben, például Parkinson-kórban és Alzheimer-kórban is megfigyelték.
„A VCP egy alapvető fehérje, amely minden sejtben megtalálható, az élesztőtől az emberig. A szerepe a fehérjék minőségének ellenőrzése, amelynek során felismeri a sérült vagy rosszul hajtogatott fehérjéket, és kivonja azokat” mondta Thomas Lloyd, MD, PhD, a Baylor College of Medicine tanulmányának társszerzője. „Így a VCP molekuláris tisztítócsapatként működik.”
Ebben a tanulmányban a tudósok bemutattak egy eddig nem dokumentált módszert, amellyel a rendellenes VCP károsíthatja az idegsejteket. Sejtes modellek, emberből származó idegsejtek és muslicák felhasználásával végzett kísérletek segítségével kimutatták, hogy a VCP segít szabályozni a póruskomplexet (nuclear pore complex, NPC) alkotó fehérjéket.
A sejtmag az a rész, amely a sejt DNS-ét tartalmazza. Mivel a DNS elengedhetetlen a sejtek működéséhez, a sejtmag úgy van felépítve, mint egy páncélszekrény, amelynek feladata a DNS védelme. Az NPC egy hatalmas, több fehérjéből álló szerkezet, amely átíveli az eukarióta sejtek nukleáris membránját, és elsődleges, rendkívül szelektív átjáróként működik a mag és a citoplazma közötti szállításban. Az NPC-k körülbelül 500–1000 nukleoporin nevű fehérjéből állnak, és elősegítik, szabályozzák és ellenőrzik az RNS, a fehérjék és a molekulák áthaladását.
Korábbi kutatások szerint a nukleoporinok működésének zavara szerepet játszhat az ALS kialakulásában. Sok betegnél a TDP-43 nevű fehérje, amely normális esetben a sejtmagban működik, a sejtmagon kívülre kerül, ahol toxikus csomókba gyűlhet össze a citoplazmában (a sejtek belsejében található folyadékban).
„Több, mint egy évtizede tudjuk, hogy ez a hely szerepet játszik a neurodegeneratív betegségekben. Jellemzője a TDP-43 nevű fehérje rendellenes viselkedése” – mondta Lloyd. „Az ALS és sok demencia esetében a TDP-43 nem jut át megfelelően a póruskomplexen. Eltűnik a magból, és toxikus aggregátumokba halmozódik fel a citoplazmában. Ez két problémát okoz: a normális funkció elvesztését a sejtmagban és a toxikus funkció megjelenését a citoplazmában.”
A túlaktív VCP károsíthatja a sejt póruskomplexét
Az új eredmények arra utalnak, hogy a VCP mutációi hozzájárulhatnak a póruskomplex diszfunkciójához az ALS-ben. Konkrétan a kutatók azt találták, hogy a VCP normális esetben segít szabályozni bizonyos nukleoporinok cseréjét és eltávolítását. A betegséget okozó VCP-formákban azonban a fehérje túlaktívvá válik, ami a nukleoporinok túlzott lebontásához vezet.
Ez a rendellenes lebontás hozzájárulhat az ALS és más VCP-vel kapcsolatos idegrendszeri betegségek kialakulásához – állítják a kutatók. A muslicákban a VCP gátlása segített normalizálni a pórusfehérje-szintet és javította a mozgást.
Ha ezek az eredmények a jövőbeli tanulmányokban megerősítést nyernek, a VCP célzása potenciális stratégia lehet egyes VCP-vel kapcsolatos neurodegeneratív betegségek, köztük az ALS bizonyos formáinak kezelésében.
„Több bizonyítékot is felmutatunk arra nézve, hogy a VCP-ben a betegséggel összefüggő mutációk idegsejtkárosodást okoznak a póruskomplexek megváltoztatásával” – állapították meg a kutatók, hozzátéve, hogy ezek az eredmények „hatással lesznek az ALS és más neurodegeneratív betegségek terápiájára.”