Hogyan lehet hatástalanítani a tüdőrák testőrrendszerét?
Az A*STAR Molekuláris és Sejtbiológiai Intézet (A*STAR IMCB) tudósai azonosították, hogy miért válnak bizonyos tüdőrákos sejtek rendkívül rezisztenssé a kezelésre, miután mutációk alakulnak ki egy EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) nevű kulcsfontosságú génben. A Science Advances folyóiratban megjelent tanulmányban a kutatók egy eddig ismeretlen túlélési mechanizmust tárnak fel, és bebizonyítják, hogy laboratóriumi modellekben ennek megzavarása a tumorok zsugorodásához vezet.
A tüdőrák világszerte a rákos halálozások vezető oka. Sok esetben az EGFR gén mutációi okozzák, amelyek a sejtek kontrollálhatatlan növekedését és osztódását eredményezik. Délkelet-Ázsiában ezek a mutációk az adenokarcinóma nevű gyakori típusú tüdőrákos esetek 40–60%-ában fordulnak elő. Bár a célzott gyógyszerek kezdetben jól hatnak ezekre a rákfajtákra, szinte minden beteg végül megszűnik reagálni rájuk.
A tudósok régóta töprengtek azon, hogy miért olyan stabilak a mutáns EGFR által termelt hibás fehérjék – míg a normális fehérjék lebomlás útján újrahasznosulnak, ezek a mutáns változatok sokkal tovább maradnak fenn, mint kellene.
A genomszintű szűrés feltárja, hogyan védik meg magukat a rákos sejtek
A kutatók több mint 21 000 gént vizsgáltak meg, hogy azonosítsák, mi védi ezeket a mutáns fehérjéket a lebontástól. Felfedezték, hogy a rákos sejtek ATP-vel (adenozin-trifoszfáttal) árasztják el környezetüket, amely molekula normális esetben energiaként szolgál. Ez a felesleges ATP bekapcsolja a P2Y2 nevű receptort, amely aztán egy integrin β1 nevű partnerfehérjét toboroz, hogy védőgátat képezzen a mutáns EGFR körül. Ez a gát megakadályozza, hogy a hibás fehérje eljusson a sejt „újrahasznosító központjába”, ahol normális esetben lebomlana. Ehelyett a védett fehérje aktív marad, és továbbra is elősegíti a rák növekedését.
Ugyanezt tapasztalták emberi rákos megbetegedések tanulmányozásakor is, 29 tüdőrákos beteg szövetmintáinak vizsgálatával, ahol mind a P2Y2, mind az integrin β1 szintje emelkedett volt a tumorokban a szomszédos egészséges szövetekhez képest.
„Felfedeztük, hogy a rákos sejtek molekuláris „testőröket” vetnek be, hogy megvédjék a mutáns fehérjét a lebontástól” – mondta Dr. Gandhi Boopathy, az A*STAR IMCB vezető tudósa és a tanulmány társszerzője. „A jó hír az, hogy a P2Y2 a sejt felszínén található, így a gyógyszerek sokkal könnyebben elérhetik, mint a sejt mélyén rejtőző célpontokat.”
Természetes vegyület ígéretes a gyógyszerrezisztens daganatok ellen
A csapat kimutatta, hogy ennek a védelmi rendszernek az eltávolítása megállíthatja a rák terjedését. Amikor kiiktatták a P2Y2 receptort a gyógyszerrezisztens rákos sejtekből, az a mutáns EGFR fehérje szinte teljes elvesztéséhez vezetett.
A kutatók a kaempferolt is tesztelték, egy természetes vegyületet, amely zöldségekben, például kelkáposztában és brokkoliban található. Gyógyszerrezisztens emberi tüdőtumorok laboratóriumi modelljeiben a kaempferollal történő napi kezelés 24 nap alatt jelentősen csökkentette a tumorok méretét. Fontos, hogy a kezelés csak az EGFR mutációkat hordozó rákos sejteket célozta meg, míg a normális EGFR-rel rendelkező tumorokra nem volt kimutatható hatása.
„A P2Y2 rendszer célzásával nem csak magát a mutációt támadjuk, hanem azt a vázat is, amely stabilan tartja” – mondta Wanjin Hong professzor, az A*STAR IMCB vezető kutatója és a tanulmány társszerzője. „Ez a megközelítés a jelenlegi gyógyszerekkel együtt alkalmazva segíthet leküzdeni vagy akár megelőzni a rezisztenciát, amikor a meglévő kezelések már nem hatnak.”