A PARG enzim új célpont a vastagbélrák kemoterápiájában
A vastagbélrák az egyik leggyakoribb daganatos megbetegedés és a rákos halálozás egyik fő oka. Az elmúlt években elért előrelépések ellenére a rendelkezésre álló kezelésekkel szembeni rezisztencia továbbra is az egyik fő klinikai kihívás, különösen a betegség előrehaladott stádiumaiban. A vastagbélrák Magyarországon rendkívül súlyos egészségügyi probléma: évente 7-9 ezer új esetet diagnosztizálnak, és közel 5-6 ezer halálesetet okoz, ami az egyik legmagasabb arány a világon. (A betegség a második leggyakoribb rákos halálok, amely gyakran tünetmentesen kezdődik, de korai szűréssel és életmódváltással (diéta, mozgás) megelőzhető lenne.)
A Germans Trias i Pujol Kutatóintézet (IGTP) Resistance, Chemotherapy and Predictive Biomarkers (RCPB) csoportjának kutatói által vezetett kutatás, amelynek eredményeiről , a Clinical and Translational Medicine folyóiratban megjelent tanulmányban számolnak be, új bizonyítékokat szolgáltat arra vonatkozóan, hogyan lehetne javítani a klinikai gyakorlatban a vastagbélrák kezelésére legszélesebb körben alkalmazott kemoterápiás kombinációk egyikének, az 5-fluorouracil és irinotecan (FUIRI) hatékonyságát.
A terápiás válasz javítását célzó rezisztenciamechanizmusok azonosítása
A FUIRI kombináció úgy hat, hogy DNS-károsodást idéz elő a tumorsejtekben, azzal a céllal, hogy sejthalált váltson ki. Sok rákos sejt azonban olyan belső mechanizmusokat fejleszt ki, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy helyrehozzák ezt a károsodást és túléljék a kezelést, ezáltal korlátozva annak hatékonyságát.
Ebben az összefüggésben a tanulmány a kromatin szabályozó tényezőkre összpontosított, egy olyan fehérjecsoportra, amely szabályozza a DNS szerveződését és annak hozzáférhetőségét a sejtben. Ezek a tényezők kulcsszerepet játszanak a sejtek genetikai károsodásra adott válaszában, és közvetlenül befolyásolhatják a tumor kemoterápiára való érzékenységét.
A kutatócsoport funkcióvesztéses genetikai szűréssel szisztematikusan elemezte a kolorektális rákos sejtekben a kromatin szabályozásához kapcsolódó több mint 900 gént. Ez a megközelítés lehetővé tette a FUIRI-kezeléssel szembeni rezisztenciához hozzájáruló gének azonosítását.
PARG, egy ígéretes új terápiás célpont
Az azonosított gének közül a DNS-károsodás javításában részt vevő PARG (poli-ADP-ribóz-glikohidroláz) enzim tűnt ki kulcsfontosságú tényezőként. A kísérleti eredmények azt mutatták, hogy a PARG gátlása, mind genetikai, mind farmakológiai stratégiák révén, jelentősen növeli a kemoterápia citotoxikus hatását.
Konkrétan, a PARG gátlása 5-fluorouracil és irinotecan kombinációjával különböző kolorektális rákmodellekben fokozta a sejthalált és az apoptózist, mind sejtkultúrákban, mind állatmodellekben. Ezenkívül a betegek tumorminta-elemzései kimutatták, hogy a magas PARG-expresszió rosszabb kezelési válasszal, magasabb májmetasztázis-előfordulással és csökkent hosszú távú túléléssel jár.
Új kombinált terápiás stratégiák felé
Összességében a eredmények a PARG-ot a kolorektális rák potenciális új terápiás célpontjaként pozicionálják, és megnyitják az utat a PARG gátlását a standard kemoterápiával integráló kombinált stratégiák kidolgozása előtt. Ez a megközelítés segíthet a rezisztenciamechanizmusok leküzdésében és javíthatja a betegek reakcióját a meglévő kezelésekre.
Ahogy Eva Martínez-Balibrea, az IGTP és az Institut Català d’Oncologia (ICO) csoportjának vezető kutatója és a tanulmány vezető szerzője elmagyarázta: „Ez az első olyan tanulmány, amely bizonyítja, hogy a PARG gátlás és az 5-fluorouracil- és irinotecán-alapú kemoterápia kombinációja hatékony stratégia lehet áttétes kolorektális rákos betegeknél. Jelenleg több PARG-gátló is I. és II. fázisú klinikai vizsgálatokban van, ami megnyitja annak lehetőségét, hogy ezek az eredmények viszonylag rövid időn belül klinikai gyakorlatba is átültethetők legyenek.”