Egy bevált rákgyógyszer újraaktiválhatja az immunterápiát
A genetikailag módosított immunsejtek értékes időt nyerhetnek az előrehaladott mielóma multiplexben szenvedő betegeknek. Ezek a terápiák azonban egy idő után elveszítik hatékonyságukat, mivel a rákos sejtek immunsejtek által felismert molekulái fokozatosan eltűnnek. A Müncheni Műszaki Egyetem (TUM) kutatói most azonosították az e folyamat mögött álló molekuláris mechanizmusok egyikét. Egy előzetes kísérletben sikerült ezt egy már létező rákgyógyszerrel blokkolniuk.
A CAR T-sejt-terápiák egyre nagyobb szerepet kapnak a rákkezelésben. A módszer során a beteg saját T-sejtjeit módosítják a laboratóriumban. Mesterséges receptorokkal látják el őket, amelyek felismerik a rákos sejtek specifikus molekuláit. Ezek a módosított immunsejtek szaporodnak a szervezetben, és elpusztítják a rosszindulatú sejteket. A mielóma multiplex esetében a célmolekula B-sejt érés antigén a (BCMA, B Cell Maturation Antigen).
„A BCMA kiválóan alkalmas arra, hogy a CAR-T-terápia célpontja legyen, mert nagyon specifikus a rosszindulatú plazmasejtekre” – magyarázza Prof. Florian Bassermann, a TUM Egyetemi Kórház III. Belgyógyászati Osztályának igazgatója. „De a rák- immunterápia gyors evolúciót vált ki a szervezetben.”
A módosított T-sejtek szelektív nyomást gyakorolnak, ami azt jelenti, hogy azok a ráksejtek, amelyek felületén alig vagy egyáltalán nincs BCMA, szaporodnak, míg a többi elpusztul. Ennek eredményeként a terápia fokozatosan hatástalanná válik. A CAR T-sejt-terápiákat jelenleg csak akkor alkalmazzák a multiplex mielóma kezelésére, ha más kezelési lehetőségek kudarcot vallottak. Ezek a terápiák meghosszabbíthatják az életet – néha évekkel –, de még nem képesek véglegesen megszüntetni a rákot.
„Eddig nem volt világos, hogy a BCMA hogyan tűnik el egyes plazmasejtek membránjáról” – mondja Dr. Leonie Rieger, a Blood folyóiratban megjelent tanulmány első szerzője. „Meg tudtuk mutatni, hogy az ubikvitin-proteaszóma rendszer felelős ezért. A felfedezett mechanizmus meglepően gyorsan képes lebontani a BCMA-t.”
Az ubikvitin-proteaszóma rendszer a sejtek belsejében található molekulák komplex hálózata, amely meghatározza, hogy mely fehérjék bomlanak le és melyek maradnak meg. Eddig azt hitték, hogy csak a sejten belül hat. Ez a tanulmány elsőként számol be arról, hogy a sejt felszínén található molekulákra is hatással van.
Az ubikvitin-proteaszóma rendszer már ismert célpont a rákkezelésben. Például a karfilzomib nevű gyógyszer használata többszörös mielóma esetén engedélyezett. Hatásmechanizmusa, hogy megakadályozza a beteg plazmasejtekben található specifikus fehérjék lebontását, ami gyakran a sejtek elhalásához vezet. A kutatók laboratóriumi és állatkísérletekben bizonyítani tudták, hogy a karfilzomib a BCMA lebontását is megakadályozza.
A kísérlet következő szakaszában a kutatók 10 betegen tesztelték ezt a kezelést. Korábban mindannyian BCMA-t célzó CAR T-sejt terápiában részesültek, amely már nem volt hatékony. A karfilzomib-kezelés után mind a 10 beteg rákos sejtjei ismét BCMA-t mutattak a felszínükön. Hat betegnél – akiknek még mindig elegendő CAR T-sejt volt a szervezetükben – a terápia ismét hatékonnyá vált.
„Ez új reményt jelenthet sok olyan beteg számára, akiknél a CAR T-terápia korábban már elérte a határait,” – mondja Dr. Judith S. Hecker, a III. Belgyógyászati Osztály sejtes immunterápiájának vezetője. „Mivel azonban kísérletünkben kevesen vettek részt, még nem világos, hogy mely betegeknél a legvalószínűbb a karfilzomib-kezelés hatékonysága.”
„Most azt szeretnénk vizsgálni, hogy eredményeink nagyobb csoportokban is megállják-e a helyüket” – teszi hozzá Bassermann. „Azt is vizsgáljuk, hogy érdemes-e a gyógyszert közvetlenül a CAR T-sejtterápia kezdetén beadni.” Gyanítják, hogy az újonnan felfedezett mechanizmus más felületi molekulákat is lebont, és ha igen, akkor más immunoterápiás formák javításában is segíthet.