Hogyan alakítja át az Alzheimer-kór az agy genetikáját?
A Kaliforniai Egyetemen, az Irvine-i Joe C. Wen Népesség- és Közegészségügyi Iskola Min Zhang és Dabao Zhang vezette kutatócsoportja elkészítette az eddigi legátfogóbb térképeket arról, hogy a gének hogyan szabályozzák egymást közvetlenül az Alzheimer-kór által érintett agysejtekben. Ezek a térképek nem csak azt mutatják meg, hogy mely gének kapcsolódnak egymáshoz, hanem azt is azonosítják, hogy mely gének okoznak valóban változásokat a különböző típusú agysejtekben.
A térképek elkészítéséhez a tudósok létrehoztak egy SIGNET nevű gépi tanulási rendszert. A hagyományos megközelítésekkel ellentétben, amelyek csak mintákat vagy összefüggéseket észlelnek, a SIGNET-et úgy tervezték, hogy feltárja a gének közötti ok-okozati összefüggéseket. Ezzel a módszerrel a csapat azonosította azokat a kritikus biológiai útvonalakat, amelyek hozzájárulhatnak az Alzheimer-kórban megfigyelhető memóriavesztéshez és a progresszív károsodáshoz.
Az eredményeket az Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association című folyóiratban tették közzé. A tanulmány kiemeli azokat az újonnan azonosított géneket is, amelyek ígéretes célpontok lehetnek a jövőbeli terápiák számára. A finanszírozást részben a National Institute on Aging és a National Cancer Institute biztosította.
Miért fontosak a gének kölcsönhatásai az Alzheimer-kórban?
Az Alzheimer-kór a demencia leggyakoribb oka, és várhatóan 2060-ra közel 14 millió amerikait érint majd. Magyarországon a demenciával élők száma jelenleg a becslések szerint 200 és 500 ezer közé tehető, melyből az Alzheimer-kór a leggyakoribb típus. Bár a kutatók már több gént is összekapcsoltak a betegséggel, köztük az APOE-t és az APP-t, továbbra sem tisztázott, hogy ezek a gének pontosan hogyan zavarják a normális agyműködést.
„Az Alzheimer-kórban a különböző típusú agysejtek eltérő szerepet játszanak, de molekuláris szinten még mindig nem tisztázott, hogyan hatnak egymásra” – mondta Min Zhang, a tanulmány társszerzője, az epidemiológia és biostatisztika professzora. „Munkánk az Alzheimer-kórban szenvedő agy génszabályozásának sejttípus-specifikus térképét adja, így a fókusz a korrelációk megfigyeléséről a betegség előrehaladását aktívan előidéző ok-okozati mechanizmusok feltárására helyeződik át.”
Hogyan tárja fel a SIGNET az ok-okozati összefüggéseket
A csapat a Religious Orders Study és a Rush Memory and Aging Project nevű hosszú távú öregedési kutatásban résztvevő 272 személy agyszövetéből származó egysejtes molekuláris adatokat elemezte. A SIGNET-et egy skálázható, nagy teljesítményű számítástechnikai keretrendszerként fejlesztették ki, amely egyesíti az egysejtes RNS-szekvenálást a teljes genom szekvenálási adataival. Ez az integráció lehetővé tette a kutatók számára, hogy az egész genomban nyomon kövessék az ok-okozati összefüggéseket.
Ezzel a megközelítéssel hat fő agysejt-típusra vonatkozó ok-okozati génszabályozó hálózatokat hoztak létre. Ez lehetővé tette, hogy pontosan meghatározzák mely gének irányítják mások aktivitását. Ezt korábban a korrelációkon alapuló eszközök nem tudták megbízhatóan meghatározni.
„A legtöbb gén-térképező eszköz megmutatja, mely gének mozognak együtt, de nem tudja megmondani, mely gének okoznak valóban változásokat” – mondta Dabao Zhang, a tanulmány társszerzője, epidemiológia és biostatisztika professzor. „Egyes módszerek irreális feltételezéseket is megengednek, például figyelmen kívül hagyják a gének közötti visszacsatolási hurkokat. A mi módszerünk a DNS-ben kódolt információkat használja fel, hogy azonosítani lehessen a gének közötti valódi ok-okozati összefüggéseket az agyban.”
Jelentős genetikai átalakítás a kulcsfontosságú agysejtekben
A legszembetűnőbb zavarokat az aktiváló jeleket küldő idegsejtekben, azaz az aktiváló jeleket továbbító idegsejtekben találták. Közel 6000 ok-okozati géninterakció elemzése kimutatta, hogy ezek a neuronok az Alzheimer-kór előrehaladtával széles körű genetikai átalakuláson mennek keresztül.
A kutatók több száz befolyásos gént is azonosítottak, amelyek központi szabályozóként működnek, és sok más gént befolyásolnak. Széles körű befolyásuk miatt ezek a központi gének kiemelkedő szerepet játszhatnak a betegséggel kapcsolatos károsodások előidézésében, és értékes célpontokká válhatnak a korai felismerés vagy kezelés szempontjából. A tanulmány feltárta továbbá olyan ismert gének korábban fel nem ismert szabályozó szerepét, mint az APP, amelyről kimutatták, hogy erősen befolyásolja a gátló neuronok más génjeit. A csapat egy megismételt kísérlet során ugyanerre az erdményre jutott. Ez a validálás növeli az esélyét, hogy az azonosított génkapcsolatok az Alzheimer-kór valós biológiai folyamatait tükrözik. Ugyanakkor a SIGNET az Alzheimer-kór mellett más komplex állapotok, például a rák, az autoimmun rendellenességek és a mentális egészségi állapotok tanulmányozásában is hasznos lehet.