A stresszfehérje segít a daganatoknak elrejtőzni az immunrendszer elől
Egy új tanulmány szerint a stresszes rákos sejtek által termelt fehérje segít a tüdő- és hasnyálmirigy-daganatoknak elkerülni az immunrendszert. A NYU Langone Health kutatói által vezetett kísérlet során megállapították, hogy a lipocalin 2 (LCN2) nevű fehérje hatását gátló új gyógyszerek lassították a rák növekedését egerekben, lehetővé téve az immunrendszer számára a daganatos sejtek megcélzását. A gyógyszerek az agresszív rákos daganatokat érzékenyebbé tették az immunterápiákra.Az erről szóló tanumányt február 18-án a Nature folyóiratban online publikálták.
Az integrált stresszválasz (ISR) nevű sejt túlélési útvonalat a sejtek stresszes körülmények, például tápanyaghiány esetén alkalmazzák. A rákos sejtek abnormális, agresszív növekedésük miatt folyamatos éhezés veszélyének vannak kitéve, mindig stressz alatt állnak, így az ISR mindig aktív állapotban van.
A rákos sejtekben az ISR beindítja egy Activating Transcription Factor 4 (ATF4) nevű fehérje termelését, amely viszont számos, a rákos sejtek túlélését segítő gén működését indítja el – állítják a tanulmány szerzői. Az új kutatások azt mutatják, hogy az ATF4 arra is utasítja a sejtet, hogy LCN2-t bocsásson ki, hogy megvédje a tumort az immunrendszertől.
„A stresszes rákos sejtek megtanultak segítséget kérni az LCN2-n keresztül, amely megvédi őket az immunrendszertől” – mondta a tanulmány társszerzője, Thales Papagiannakopoulos, Ph.D., a NYU Grossman School of Medicine Patológiai Tanszékének docense.
A kutatócsoport megállapította, hogy az LCN2 továbbítja az ATF4 üzenetét, hogy a makrofágokat, a tumorokban bőségesen jelen lévő immunsejteket, „immunszuppresszív” módba kapcsolja, ami megakadályozza a rákot elpusztító T-sejtek bejutását a tumorba.
Míg az ATF4 a rákos sejtek belsejében működik, az LCN2 kívül kerül kibocsátásra, ahol a gyógyszerek könnyebben célba vehetik – mondták a kutatók. Ezért kifejlesztettek egy antitestterápiát, egy laboratóriumban előállított immunfehérje-változatot, amely megköti és blokkolja az LCN2-t, megakadályozva, hogy manipulálja a makrofágokat, és így a kiszorított T-sejtek visszatérhetnek a tumorokba.
A tumorok leleplezése
Amikor a kutatócsoport olyan egereket tenyésztett, amelyeknél rák alakult ki és hiányzott az LCN2, a tumor növekedése lelassult. Az, hogy ez a hatás csak az egészséges immunrendszerrel rendelkező egereknél jelentkezett, arra utal, hogy az LCN2 fontos szerepe az immunrendszer tumorok elleni támadásának blokkolása.
Ezután a csapat több mint 100 tüdőrákos és 30 hasnyálmirigyrákos beteg tumormintáit vizsgálta. A magas LCN2-szint 52 hónapos medián túléléssel járt, míg az alacsony szintű betegeknél ez az érték másfélszeres, 79 hónap volt.
Az LCN2-t blokkoló antitesttel kezelt egerek tumorjai T-sejtekkel telítődtek és összezsugorodtak. Az LCN2-antitest és egy meglévő immunterápiás gyógyszer kombinációja még jobb eredményt hozott, meghosszabbítva az agresszív tüdőrákos egerek túlélését.
„Eredményeink egyértelmű indokot szolgáltatnak a tüdőrákos betegeknél LCN2-t célzó terápiák kifejlesztésére” – mondta a tanulmány társszerzője, Shohei Koide, Ph.D., a NYU Grossman School of Medicine biokémiai és molekuláris farmakológiai tanszékének professzora és a Perlmutter Cancer Center rákbiológiai részlegének igazgatója. „Azt is meg akarjuk vizsgálni, hogy ez a mechanizmus aktív-e más, az immunterápiával szemben rezisztens rákfajtákban is.”