A kis vérrögök lehetnek az Alzheimer-kór rejtélyének hiányzó darabjai
Az agyi fehérje és a vérfehérje közötti toxikus kapcsolat lehet az Alzheimer-kór kialakulásának rejtett kiváltó oka. Új kutatások rávilágítanak az amiloid béta (Aβ) és a fibrinogén – a véralvadásban fontos szerepet játszó fehérje – káros kölcsönhatására. Amikor az Aβ kötődik a fibrinogénhez, a kettő szokatlan vérrögöket képez, amelyeket a szervezet nehezen tud eltávolítani. Ezek a tartós vérrögök gyulladással és az agy ereinek károsodásával járnak. Ez a kombináció még kis mennyiségben is képes kiváltani az Alzheimer-kór korai tüneteit, beleértve a szinapszisok elvesztését, a gyulladás fokozódását és a vér-agy gát megzavarását.
Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy az érrendszeri problémák közvetlenül hozzájárulnak a neurodegeneratív folyamatokhoz. Emellett egy új, az Aβ/fibrinogén komplexeket célzó kezelési stratégia lehetőségére is rámutatnak.
„Az Alzheimer-kórban szenvedő agyban komoly károsodást csak nagyobb mennyiségű Aβ vagy fibrinogén okozhat” – mondja Erin Norris, a Rockefeller-intézet Sidney Strickland laboratóriumának kutatóprofesszora. „De amikor a két komplex összekapcsolódik, mindkettőből csak nagyon kis mennyiségre van szükség a károsodáshoz. Az Aβ és a fibrinogén között szinergikus hatás lép fel.”
Hosszú ideje vizsgált fehérjekomplex
A Rockefeller Egyetem Patricia és John Rosenwald Neurobiológiai és Genetikai Laboratóriuma közel húsz éve vizsgálja az Aβ/fibrinogén kölcsönhatást. A csoport korábbi tanulmányai megerősítették, hogy az Aβ kötődik a fibrinogénhez, és ezt a párosítást az Alzheimer-kór kialakulásával hozták összefüggésbe. Akkoriban ellentmondásos volt az a felvetés, hogy az érrendszer egészsége központi szerepet játszik a betegségben. „Csak a közelmúlt, számos áttörésének köszönhetően kezdték az emberek elhinni, hogy az érrendszer részt vesz az AD patogenezisében” – mondja Norris. „Kezdeti eredményeink óta arra a mechanizmusra koncentráltunk, amely megmagyarázza, hogy a diszfunkcionális érrendszer hogyan hat az AD-re.”
A közvetlen hatások vizsgálata agyszövetben és egerekben
Bár az interakciót azonosították, a kutatóknak még meg kellett határozniuk, hogy ez a kombináció önmagában mekkora kárt okozhat. A csapat kis mennyiségű Aβ/fibrinogén komplexet állított elő a laboratóriumban, és azt egér agyszövet szeletekre, valamint élő egerekre alkalmazta. Ez a megközelítés lehetővé tette számukra, hogy mind kontrollált, mind élő rendszerekben közelről megfigyeljék a hatását.
„Tényleg meg akartuk mutatni a károsodást – pontosan meg akartuk vizsgálni, hogyan károsodnak a pre- és poszt-szinaptikus csatlakozások” – mondja Elisa Nicoloso Simões-Pires kutató.
Az eredmények megdöbbentőek voltak. Az Aβ vagy a fibrinogén önmagában minimális károsodást okozott, még magasabb koncentrációban is. Ezzel szemben az alacsony koncentrációjú kombináció károsította a szinapszisokat és kiváltotta az Alzheimer-kór több jól ismert tünetét, többek között a gyulladást és a vér-agy gát megrongálódását. Amikor a kutatók antitesteket használtak, hogy megakadályozzák az Aβ fibrinogénhez való kötődését, a káros hatások csökkentek, ami megerősítette, hogy a komplex maga volt a felelős. „Bebizonyítottuk, hogy a komplex valóban vér-agy gát szivárgást okoz, míg a fehérjék önmagukban nem” – mondja Simões-Pires. „A vér-agy gát megzavarása lehetővé teszi a vérfehérjék átjutását az agyba, ami további károsodást okoz.”
Új terápiás cél felé
A tanulmány egyik legfőbb erőssége az volt, hogy agyszeleteket és élő állatokat is használtak. „Ez egy in vitro és in vivo projekt volt, amelyek mindkettő ugyanazt az eredményt hozták” – mondja Norris. „Sokkal biztosabbak vagyunk az eredményeinkben, így, hogy ugyanazt ki tudjuk mutatni tenyészetben és élő szervezetben is.”
A kutatók most azt tervezik, hogy részletesebben megvizsgálják a háttérben álló mechanizmust, hogy megértsék, miért okoz ennyi kárt ez a molekuláris párosítás. A megállapítások a korai diagnózisra és megelőzésre is hatással lehetnek. A tanulmány arra utal, hogy még kis mennyiségű Aβ/fibrinogén komplex is kiválthatja az Alzheimer-kórral kapcsolatos változásokat, mielőtt a memóriavesztés vagy más kognitív tünetek észrevehetővé válnának.
A komplexnek kitett egereknél megnövekedett a foszfo-tau181 szintje, amely egy olyan biomarker, amelyet az embereknél az Alzheimer-kór tüneteinek megjelenése előtt évekkel történő kimutatására használnak. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy a tanulmány az AD progressziójának legkorábbi szakaszait tükrözi, és hogy a komplexre irányuló korai kezelés lassíthatja vagy megakadályozhatja a betegség kialakulását.
Komplex betegség többféle útvonalon
Az Alzheimer-kór számos biológiai folyamat eredménye, és a kutatók hangsúlyozzák, hogy egyetlen tényező sem magyarázza a betegséget. Mindazonáltal úgy vélik, hogy az Aβ/fibrinogén útvonalat közelebbről meg kell vizsgálni.
„Ez nem egy egyszerű betegség” – mondja Simões-Pires. „Sok más tényező is kiválthatja a neurotoxicitást, és természetesen nem állítjuk, hogy ennek a komplexnek a gátlása gyógyítaná az AD-t. De talán ennek a komplexnek a célzása enyhítené néhány patológiát, és más terápiákkal kombinálva még hatékonyabb lenne.”